本文關(guān)鍵詞：電針對淀粉樣前體蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠海馬微血管淀粉樣沉積的影響及其與低密度脂蛋白相關(guān)受體1的關(guān)系，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《中國醫(yī)科大學(xué)》 2008年

阿爾茨海默病患者外周血T淋巴細(xì)胞高表達(dá)CXCR2受體在其穿越血腦屏障過程中的作用機(jī)制研究

劉懌君  

【摘要】： 目的 血腦屏障由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞,基底膜和星型膠質(zhì)細(xì)胞的足突構(gòu)成,能夠阻隔大分子物質(zhì)自由通過。由于具有血腦屏障,并且缺乏淋巴管,中樞神經(jīng)系統(tǒng)長期以來被認(rèn)為是一個免疫豁免器官,不被免疫系統(tǒng)所監(jiān)視。然而,近年的研究表明,CNS在生理狀態(tài)下同樣有免疫細(xì)胞的時�！肮馀R”,免疫細(xì)胞具有穿過血腦屏障的能力。 阿爾茨海默病是引起老年人群癡呆的最常見原因,并隨著人類壽命的延長,發(fā)病率呈明顯增高趨勢,患者通常在發(fā)病后5-6年內(nèi)死于繼發(fā)感染和全身衰竭。 AD的發(fā)病機(jī)制中,腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積與斑塊形成具有重要作用,也是AD最顯著的病理特征。近年研究表明,炎癥在AD發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用。AD患者腦實質(zhì)內(nèi)存在Aβ反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞,其數(shù)量與同年齡對照組相比,具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。但外周血T淋巴細(xì)胞是如何活化并穿越血腦屏障進(jìn)入腦實質(zhì)內(nèi)的,目前尚不清楚。 本研究室陳譽華課題組發(fā)現(xiàn)AD病人外周血T淋巴細(xì)胞穿過血腦屏障體外模型能力顯著高于同齡對照人群。使用基因芯片對AD患者外周血T淋巴細(xì)胞分析結(jié)果表明其CXCR2受體表達(dá)明顯增高。但CXCR2受體在T淋巴細(xì)胞跨血腦屏障過程中發(fā)揮著怎樣的作用,目前仍不清楚。 CXCR2受體是細(xì)胞因子受體家族的重要一員,與其配體IL-8作用能夠趨化淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞發(fā)生體內(nèi)外的遷移。本研究旨在通過模擬AD患者體內(nèi)微環(huán)境,對Aβ沉積、T細(xì)胞高表達(dá)CXCR2,T細(xì)胞遷移入腦之間的關(guān)系做以研究和闡述。 方法 1、探討AD患者外周血T淋巴細(xì)胞高表達(dá)CXCR2與其跨內(nèi)皮遷移能力之間的關(guān)系 (1)Real-time PCR檢測AD患者外周血T淋巴細(xì)胞CXCR2受體表達(dá)水平。 (2)構(gòu)建含有BV2小膠質(zhì)細(xì)胞的體外血腦屏障模型,模擬AD腦微環(huán)境對AD患者外周血T淋巴細(xì)胞及Jurkat、6T-CEM淋巴細(xì)胞系進(jìn)行遷移分析,并使用CXCR2中和抗體進(jìn)行抗體封閉實驗。 2、探討Aβ反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞引起的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞IL-8表達(dá)上調(diào)在T淋巴細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移過程中的作用 (1)使用Aβ刺激的BV2培養(yǎng)上清作用HBMECs后,使用Real-time PCR、ELISA檢測IL-8水平。 (2)使用IL-8中和抗體及siRNA干擾HBMECs IL-8,對AD患者T淋巴細(xì)胞及Jurkat進(jìn)行遷移分析及黏附分析。 (3)構(gòu)建Aβ_(1-42)腦內(nèi)沉積動物模型,Real-time PCR檢測外周血T淋巴細(xì)胞CXCR2水平,免疫熒光檢測腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞CINC-1(大鼠IL-8)表達(dá)情況。 (4)給予Aβ_(1-42)腦內(nèi)沉積模型大鼠腹腔注射CXCR2拮抗劑SB332235-Z,制作腦冰凍切片,免疫熒光檢測T淋巴細(xì)胞數(shù)。 3、探討Aβ反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞TNF-α在CXCR2/IL-8介導(dǎo)的T細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移過程中的作用 (1)ELISA檢測Aβ作用的BV2及U937培養(yǎng)上清中了NF-α水平。 (2)使用TNF-α中和抗體處理經(jīng)Aβ刺激的BV2上清,作用HBMECs后,ELISA檢測IL-8水平。 (3)在rhTNF-α及Aβ反應(yīng)性的BV2介導(dǎo)的黏附和遷移實驗中,使用CXCR2、IL-8及了NF-α中和抗體進(jìn)行封閉實驗。 (4)構(gòu)建Aβ_(1-42)腦內(nèi)沉積動物模型,腦室內(nèi)注射TNF-α拮抗劑Enbrel,Real-time PCR檢測外周血T淋巴細(xì)胞CXCR2水平,免疫熒光檢測腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞CINC-1表達(dá)情況以及腦切片T淋巴細(xì)胞數(shù)。 結(jié)果 1、AD患者外周血T淋巴細(xì)胞高表達(dá)CXCR2增強(qiáng)其穿過HBMEC單層能力 (1)AD患者外周血T淋巴細(xì)胞CXCR2受體表達(dá)水平升高。 (2)CXCR2中和抗體能夠有效抑制T淋巴細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移。 2、Aβ反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞IL-8表達(dá),有助于CXCR2/IL-8介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移 (1)Aβ刺激的BV2培養(yǎng)上清刺激可上調(diào)HBMECs IL-8表達(dá)水平。 (2)使用IL-8中和抗體及siRNA干擾HBMECs IL-8,能夠抑制AD患者T淋巴細(xì)胞及Jurkat CXCR2/IL-8依賴的遷移及黏附。 (3)腦內(nèi)沉積的模型動物中Aβ_(1-42)沉積能夠誘導(dǎo)外周血T淋巴細(xì)胞CXCR2和腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞上CINC-1表達(dá)升高,最終引起外周血T細(xì)胞CXCR2依賴性穿過血腦屏障。 3、Aβ反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞TNF-α能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞CXCR2/IL-8介導(dǎo)的跨內(nèi)皮遷移 (1)Aβ_(1-42)可上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞TNF-α表達(dá),并引起HBMECs IL-8表達(dá)增加。 (2)TNF-α中和抗體能夠抑制Aβ_(1-42)反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞遷移;TNF-α引發(fā)的T淋巴細(xì)胞遷移可被CXCR2或IL-8中和抗體拮抗。 (3)TNF-α拮抗劑Enbrel可下降腦內(nèi)Aβ_(1-42)腦內(nèi)沉積大鼠外周血T淋巴細(xì)胞CXCR2及腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞CINC-1表達(dá),并抑制T淋巴細(xì)胞的跨血腦屏障遷移。 結(jié)論 AD患者腦內(nèi)Aβ沉積刺激小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α,并通過TNF-α促進(jìn)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞IL-8分泌及外周血T淋巴細(xì)胞CXCR2表達(dá)。T淋巴細(xì)胞通過高表達(dá)的CXCR2受體與腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞IL-8相作用,增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞與腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,進(jìn)而促進(jìn)T淋巴細(xì)胞穿過血腦屏障。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：中國醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R749.16
【目錄】：

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