本文關(guān)鍵詞：與帕金森病相關(guān)基因的生化通路與蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析

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【摘要】：研究目的:作為一種常見的神經(jīng)退行性疾病,帕金森病不僅嚴(yán)重影響病人及家人的生活質(zhì)量,同時(shí)給社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管已經(jīng)有很多研究致力于揭示帕金森病的致病機(jī)制,對(duì)于其分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍然很不充分。本研究旨在系統(tǒng)性地收集由遺傳學(xué)研究確定的與帕金森病相關(guān)的人類基因,通過(guò)生物學(xué)功能富集和蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)(Protein-Protein Interaction Network,PPIN)分析,確定在帕金森病發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中起主要作用的生物學(xué)通路,并構(gòu)建與其相關(guān)的蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò),進(jìn)而為理解與構(gòu)建帕金森病的分子機(jī)制模型提供基礎(chǔ)。與此同時(shí),鑒于阿爾茲海默病和帕金森病存在普遍的共患病狀態(tài),本文又通過(guò)生物學(xué)功能和網(wǎng)絡(luò)分析方法,對(duì)與兩種疾病對(duì)應(yīng)的相關(guān)基因進(jìn)行比較,以探索兩種疾病的分子機(jī)制的相互關(guān)系。研究方法:1.數(shù)據(jù)來(lái)源本研究通過(guò)特定檢索關(guān)鍵詞,對(duì)帕金森病和阿爾茲海默病的遺傳相關(guān)研究報(bào)告進(jìn)行篩選,分別收集由人類遺傳學(xué)研究確定的與帕金森病或阿爾茲海默病相關(guān)的基因,即與帕金森病相關(guān)的基因集(Parkinson’s disease related gene set;PDgset)和與阿爾茲海默病相關(guān)的基因集(Alzheimer’s disease related gene set;Alzgset)。2.與帕金森病相關(guān)基因的功能富集分析利用Web Gestalt挖掘并分析PDgset中富集的GO Biological Process(BP)條目,從而確定與這些基因相關(guān)的主要生物學(xué)過(guò)程。3.生物學(xué)通路和通路串話分析應(yīng)用Topp Gene工具確定PDgset顯著富集的生物學(xué)通路,進(jìn)一步通過(guò)分析通路間的串話,觀察通路之間的相互聯(lián)系,并利用Cytoscape軟件將通路串話結(jié)果可視化。4.PPIN分析基于人類PPIN背景,計(jì)算PDgset的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)淞恐?以估測(cè)其網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湫再|(zhì)。5.帕金森病特異蛋白網(wǎng)絡(luò)的推斷利用結(jié)點(diǎn)加權(quán)施泰納最小樹算法,推斷帕金森病特定蛋白網(wǎng)絡(luò),并驗(yàn)證該蛋白網(wǎng)絡(luò)的非隨機(jī)性。同時(shí),通過(guò)該網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)帕金森病相關(guān)潛在基因。6.基于生物學(xué)功能和PPIN的PDgset和Alzgset的比較通過(guò)生物學(xué)功能富集分析和蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治?比較PDgset,Alzgset和78個(gè)兩個(gè)數(shù)據(jù)集共有基因(Common gene set for PDgset and Alzgset,PAgset)三個(gè)基因數(shù)據(jù)集,探索帕金森病和阿爾茲海默病分子層面的關(guān)聯(lián)性。研究結(jié)果:1.數(shù)據(jù)集的來(lái)源通過(guò)篩選遺傳相關(guān)研究,收集到242個(gè)帕金森病相關(guān)基因和430個(gè)阿爾茲海默病相關(guān)基因。2.GO富集分析經(jīng)由GO富集分析可以發(fā)現(xiàn),很多與藥物反應(yīng)及代謝、神經(jīng)發(fā)育或者突觸傳遞、免疫反應(yīng)等相關(guān)的GO生物學(xué)過(guò)程在PDgset中顯著富集。例如,尼古丁反應(yīng)、異生物的代謝、突觸傳遞過(guò)程中多巴胺的攝取、神經(jīng)突觸可塑性的調(diào)控、白細(xì)胞介素6產(chǎn)物的正向調(diào)控等GO生物學(xué)過(guò)程條目。3.生物學(xué)通路和通路串話分析生物學(xué)通路富集分析結(jié)果顯示,PDgset顯著富集在與神經(jīng)遞質(zhì)、免疫系統(tǒng)和代謝相關(guān)的生物學(xué)通路,如多巴胺能突觸信號(hào)、5-羥色胺能突觸信號(hào)、酪氨酸代謝通路、IL10抗炎信號(hào)、經(jīng)由IL1R的信號(hào)傳導(dǎo)等通路。此外,與雌激素信號(hào)和脂肪細(xì)胞因子信號(hào)相關(guān)的通路,也在PDgset中顯著富集,表明帕金森病與雌激素信號(hào)和脂肪細(xì)胞因子信號(hào)介導(dǎo)的相關(guān)生命活動(dòng)間可能存在聯(lián)系。通路串話分析得出,PDgset富集通路主要分為兩個(gè)互相聯(lián)系的模塊:一個(gè)與神經(jīng)信號(hào)及其相關(guān)代謝通路相關(guān),另一個(gè)主要與免疫系統(tǒng)通路相關(guān)。4.PPIN分析和帕金森特定蛋白網(wǎng)絡(luò)的推斷通過(guò)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治隹梢园l(fā)現(xiàn),PDgset的結(jié)點(diǎn)度分布具有顯著的右偏特性。并且與尼古丁和癌癥基因集相比較,較癌癥基因集,PDgset的結(jié)點(diǎn)度分布和平均結(jié)點(diǎn)度與尼古丁基因集更接近且都具有較小的結(jié)點(diǎn)度,與癌癥基因集差異很大,表明至少在網(wǎng)絡(luò)層面上,可以觀察到神經(jīng)性疾病與癌癥的顯著差異性。通過(guò)構(gòu)建帕金森特異蛋白網(wǎng)絡(luò),我們發(fā)現(xiàn)一些帕金森病相關(guān)的潛在基因,如SLC9A3R2、YWHAB及TYROBP等。5.基于生物學(xué)功能和PPIN的PDgset和Alzgset的比較通過(guò)比較PDgset和Alzgset富集到的GO生物學(xué)過(guò)程條目和生物學(xué)通路,發(fā)現(xiàn)兩個(gè)基因集共有的GO條目和通路,在Alzgset相關(guān)GO條目和通路的排序更靠前;同時(shí),通過(guò)比較PDgset、Alzgset和PAgset的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)淞恐?可以得到PAgset的網(wǎng)絡(luò)特征值較PDgset和Alzgset更接近。綜合生物學(xué)功能和網(wǎng)絡(luò)特征值分析,我們可以得到,至少?gòu)姆肿訉用嫔?PAgset與Alzgset更為接近,帕金森病和阿爾茲海默病的共有部分與阿爾茲海默病更為接近。研究結(jié)論:1.帕金森病的分子致病機(jī)制非常復(fù)雜。本研究結(jié)果顯示,與突觸傳遞及相關(guān)代謝、免疫等相關(guān)的生物學(xué)過(guò)程發(fā)生異常紊亂,最終引起多巴胺能神經(jīng)元的退化、死亡。2.與癌癥基因相比,PDgset和尼古丁成癮相關(guān)基因,具有較少的蛋白相互連接數(shù)目,反映出神經(jīng)病變與癌癥具有顯著差異。3.分子SLC9A3R2、YWHAB和TYROBP在帕金森病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可能起到重要作用,可作為帕金森病后續(xù)研究的潛在靶點(diǎn)。4.本文得出在分子層面上,帕金森病和阿爾茲海默病共有部分與阿爾茲海默病更為接近,為后續(xù)科學(xué)研究提供有價(jià)值的參考。同時(shí),本文的方法亦可作為研究其他特定疾病的可選擇分析框架,為探索復(fù)雜疾病致病分子機(jī)制提供了一條有效途徑。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R742.5

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本文編號(hào)：1148955