本文關(guān)鍵詞：基于腎臟纖維化靶向和修復(fù)的水溶性殼聚糖研究

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【摘要】：殼聚糖因其優(yōu)異的生物相容性和生物可降解性,在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。近年來,殼聚糖在藥物釋放系統(tǒng)的發(fā)展中起著非常重要的作用,特別是特異性釋放、可控藥物釋放以及基因和蛋白類藥物的釋放等。腎臟纖維化幾乎是所有進(jìn)展期慢性腎病的發(fā)展趨勢(shì),其發(fā)病率近幾年顯著增長(zhǎng)。腎臟纖維化的進(jìn)一步惡化將直接導(dǎo)致腎衰竭,需要借助透析或者腎臟移植進(jìn)行治療。目前為止,因治療腎臟纖維化藥物水溶性差、保留時(shí)間短和特異性控釋性能差等特點(diǎn),要實(shí)現(xiàn)腎臟纖維化的有效治療仍然仍重而道遠(yuǎn)。因此,開發(fā)出分散性好和腎臟特異性靶向能力強(qiáng)的藥物控釋系統(tǒng)是本論文的關(guān)鍵和目標(biāo)。本論文基于殼聚糖良好的腎臟特異性靶向性能,通過制備水溶性好的N-乙酰化殼聚糖(NC)、N-乙酰巰基化殼聚糖(NTC)和N-乙�；�-N-乙酰巰基化殼聚糖(N-NTC),并將其負(fù)載上藥物分子或負(fù)載于載體之上,最后實(shí)現(xiàn)對(duì)其腎臟纖維化的修復(fù)及靶向。本論文取得的主要研究成果如下:1、用雙氧水降解商業(yè)化的高分子質(zhì)量殼聚糖,制備出低分子質(zhì)量的殼聚糖,并通過加入不同的乙�；噭┲苽涑霾煌苄缘腘-乙�；瘹ぞ厶钱a(chǎn)物。我們研究發(fā)現(xiàn),降解反應(yīng)溫度、乙�；噭┓N類以及加入量等均對(duì)殼聚糖產(chǎn)物的尺寸和水溶性有重要影響,通過控制上述參數(shù),可以制備出水溶性好和分子量低的殼聚糖。2、通過巰基化的殼聚糖與鈷離子的絡(luò)合作用,成功地負(fù)載上鈷離子,得到N-乙酰巰基化殼聚糖鈷絡(luò)合物(NTCC),并將它用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。研究表明,NTCC對(duì)腎臟具有很好的生物相容性和靶向性;通過單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)手術(shù)建立腎臟纖維化小鼠模型,并將NTCC通過腹腔注射于小鼠體內(nèi),殼聚糖容易與腎小管上皮細(xì)胞表面的megalin受體發(fā)生特異性結(jié)合并被內(nèi)吞,而細(xì)胞內(nèi)的溶酶體及其病灶部位的酸性環(huán)境將使鈷離子受pH觸發(fā)而釋放出來,最終實(shí)現(xiàn)腎臟纖維化的有效治療。3、用N-NTC為靶向分子,通過其修飾的巰基將其負(fù)載于DNA-金納米粒子(AuNPs)組裝的核-衛(wèi)星組裝體(CS)表面,構(gòu)成具有腎臟特異性靶向的藥物載體(N-NTC-CS)。研究表明,該藥物載體具有良好的生物相容性和腎臟特異性靶向性。
【關(guān)鍵詞】：腎臟纖維化 水溶性殼聚糖 巰基化 腎臟靶向 藥物釋放系統(tǒng)
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：O636.1
【目錄】：

• 摘要5-6
• ABSTRACT6-11
• 第一章 緒論11-23
• 1.1 殼聚糖及其衍生物概述11-15
• 1.1.1 殼聚糖簡(jiǎn)介11-12
• 1.1.2 殼聚糖化學(xué)性質(zhì)12-14
• 1.1.3 殼聚糖的生物應(yīng)用14-15
• 1.2 腎臟及其纖維化的概述15-22
• 1.2.1 腎的概述15-19
• 1.2.1.1 腎的結(jié)構(gòu)與功能16-19
• 1.2.2 腎臟纖維化概述19-22
• 1.3 選題依據(jù)及研究?jī)?nèi)容22-23
• 1.3.1 選題依據(jù)22
• 1.3.2 研究?jī)?nèi)容22-23
• 第二章 水溶性低分子質(zhì)量殼聚糖及其衍生物的制備23-34
• 2.1 引言23
• 2.2 實(shí)驗(yàn)部分23-26
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑23-24
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器24
• 2.2.3 實(shí)驗(yàn)方法24-26
• 2.3 結(jié)果與討論26-32
• 2.3.1 低分子質(zhì)量殼聚糖的表征26-27
• 2.3.2 N-乙�；瘹ぞ厶堑谋碚�(NC)27-29
• 2.3.3 N-乙酰巰基化殼聚糖的表征（NTC）29-31
• 2.3.4 N-乙酰化及N-乙酰巰基化殼聚糖的表征（N-NTC）31-32
• 2.4 本章小結(jié)32-34
• 第三章 巰基化殼聚糖絡(luò)合鈷及其腎臟纖維化治療的研究34-50
• 3.1 引言34-35
• 3.2 實(shí)驗(yàn)部分35-41
• 3.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑35
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器35-36
• 3.2.3 實(shí)驗(yàn)方法36-41
• 3.2.3.1 溶液的配制36-37
• 3.2.3.2 N-乙酰巰基化殼聚糖接熒光素FITC（FITC-NTC）37
• 3.2.3.3 N-乙酰巰基化殼聚糖絡(luò)合鈷(NTCC)37
• 3.2.3.4 NTCC中鈷含量的測(cè)定37
• 3.2.3.5 細(xì)胞培養(yǎng)37-38
• 3.2.3.6 NTCC細(xì)胞毒性分析38
• 3.2.3.7 NTCC系統(tǒng)毒性分析38
• 3.2.3.8 FITC-NTC細(xì)胞靶向分析38
• 3.2.3.9 FITC-NTC體內(nèi)熒光成像38
• 3.2.3.10 NTCC體外藥物釋放38-39
• 3.2.3.11 NTCC在單側(cè)腎小管梗阻模型（UUO）中的藥代動(dòng)力學(xué)研究39-40
• 3.2.3.12 FITC-NTC以及NTCC的光譜和形貌測(cè)量40-41
• 3.3 結(jié)果與討論41-49
• 3.3.1 N-乙酰巰基化殼聚糖接熒光素FITC的表征（FITC-NTC）41-42
• 3.3.2 N-乙酰巰基化殼聚糖絡(luò)合鈷的表征(NTCC)42-43
• 3.3.3 NTCC生物毒性的研究43-44
• 3.3.4 細(xì)胞攝取研究44-45
• 3.3.5 FITC-NTC生物體內(nèi)熒光成像分析45-46
• 3.3.6 NTCC體外藥物釋放研究46-47
• 3.3.7 NTCC在單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）模型中的藥代動(dòng)力學(xué)研究47-49
• 3.4 本章小結(jié)49-50
• 第四章 DNA-金納米粒子組裝體負(fù)載殼聚糖及其腎臟靶向的研究50-62
• 4.1 引言50
• 4.2 實(shí)驗(yàn)部分50-57
• 4.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑50-51
• 4.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器51-52
• 4.2.3 實(shí)驗(yàn)方法52-57
• 4.2.3.1 DNA前處理52
• 4.2.3.2 AuNPs的制備52-53
• 4.2.3.3 18 nm金納米粒子接cA' DNA53-54
• 4.2.3.4 4 nm金納米粒子接A' DNA54
• 4.2.3.5 18 nm AuNPs-cA'與 4 nm AuNPs-A'之間的核-衛(wèi)星自組裝（CS）54-55
• 4.2.3.6 N-乙�；癗-乙酰巰基化殼聚糖接熒光素FITC（FITC-N-NTC）55
• 4.2.3.7 衛(wèi)星組裝體修飾N-乙�；癗-乙酰巰基化殼聚糖（N-NTC-CS）55
• 4.2.3.8 N-NTC-CS中金含量的測(cè)定55
• 4.2.3.9 細(xì)胞培養(yǎng)55-56
• 4.2.3.10 N-NTC-CS細(xì)胞毒性分析56
• 4.2.3.11 FITC- N-NTC細(xì)胞靶向?qū)嶒?yàn)56
• 4.2.3.12 N-NTC-CS的光譜和形貌測(cè)量56-57
• 4.3 結(jié)果與討論57-61
• 4.3.1 核-衛(wèi)星狀DNA-金納米粒子組裝體的表征(CS)58
• 4.3.2 組裝體負(fù)載殼聚糖材料的表征NT-NTC-CS58-59
• 4.3.3 N-NTC-CS細(xì)胞毒性分析59-60
• 4.3.4 細(xì)胞靶向分析60-61
• 4.4 本章小結(jié)61-62
• 結(jié)論與展望62-64
• 參考文獻(xiàn)64-78
• 攻讀碩士學(xué)位期間取得的研究成果78-79
• 致謝79-80
• 答辯委員會(huì)對(duì)論文的評(píng)定意見80

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