發(fā)布時(shí)間：2017-07-16 23:23

  本文關(guān)鍵詞：Y220C突變體影響p53C蛋白質(zhì)構(gòu)象轉(zhuǎn)換的分子動(dòng)力學(xué)模擬

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【摘要】：p53是迄今發(fā)現(xiàn)突變頻率最高的一種腫瘤抑制蛋白質(zhì),突變會(huì)導(dǎo)致p53抑癌功能喪失并誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生。絕大多數(shù)的突變發(fā)生在p53的核心DNA結(jié)合區(qū)域(p53C),其中Y220C是研究較多的一種突變體。雖然已有研究表明該突變能夠降低p53C的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性,但其影響p53C構(gòu)象轉(zhuǎn)換的分子機(jī)制尚不清晰。本文利用分子動(dòng)力學(xué)(MD)模擬方法研究了p53C突變體Y220C(p53C-Y220C)的結(jié)構(gòu)變化,發(fā)現(xiàn)Y220C突變主要影響Y220C cluster區(qū)域(包括殘基138-164和215-238),且Y220C突變減少了Y220C cluster的β-折疊含量。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),Y220C突變不僅直接破壞突變氨基酸與周圍氨基酸Leu145和Thr155之間的氫鍵,而且降低了Y220C cluster區(qū)域的折疊片S3和S8之間的氫鍵數(shù)量,使Y220C突變所形成的親水性空腔變大,加速了水分子進(jìn)入該蛋白質(zhì)內(nèi)部,并最終導(dǎo)致了p53C-Y220C變性。MD模擬結(jié)果揭示了Y220C突變影響p53C結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換的分子機(jī)制,該研究對(duì)p53C-Y220C突變體高效穩(wěn)定劑的篩選和設(shè)計(jì)具有重要意義。
【作者單位】： 天津大學(xué)化工學(xué)院生物工程系;天津科技大學(xué)海洋與環(huán)境學(xué)院;天津科技大學(xué)生物工程學(xué)院;
【關(guān)鍵詞】： 癌癥 p 殘基突變 構(gòu)象轉(zhuǎn)換 分子動(dòng)力學(xué)模擬
【基金】：國家自然科學(xué)基金(21576199)資助項(xiàng)目~~
【分類號(hào)】：O629.73
【正文快照】： 1引言p53是一種重要的腫瘤抑制蛋白質(zhì)。p53通過與DNA或其他蛋白質(zhì)(如MDM2等1)發(fā)生相互作用從而在細(xì)胞生長周期的調(diào)控、細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡等生命過程中發(fā)揮著重要的作用2。因此p53具有阻滯腫瘤細(xì)胞周期,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡以及抑制腫瘤血管生成等多種抑癌功能。人類p53蛋白質(zhì)含

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