核酸G-四鏈體是由鳥嘌呤富G序列形成的特殊核酸二級結(jié)構(gòu),在基因的復制、轉(zhuǎn)錄和翻譯中發(fā)揮重要作用。靶向G-四鏈體的化學小分子呈現(xiàn)了很好的抗腫瘤和抑制病毒的活性。但目前發(fā)現(xiàn)的G-四鏈體配體由于缺乏選擇性,細胞毒性較高,因此需要發(fā)現(xiàn)新的選擇性的G-四鏈體配體。分子對接方法是發(fā)現(xiàn)新型G-四鏈體配體的常用方法,但已開發(fā)的分子對接軟件絕大多數(shù)是基于蛋白-藥物相互作用體系開發(fā)的,其描述G-四鏈體-配體相互作用的準確性還有待評價。為此,本論文搜集整理了PDB數(shù)據(jù)庫中G-四鏈體-配體復合物結(jié)構(gòu),測試了常用分子對接軟件對G-四鏈體-配體相互作用的描述能力。在此基礎(chǔ)上,采用“一致性”分子對接的虛擬篩選策略,篩選了靶向端粒G-四鏈體的選擇性配體小分子,并測試了這些小分子的活性。本論文包括以下三個部分:1.建立了G-四鏈體-配體復合物測試集。測試集包含29個G-四鏈體-配體復合物結(jié)構(gòu)（34個樣本）的測試集,且該測試集具有公平、完整、多樣化等特點。2.評估了常用分子對接軟件對G-四鏈體-配體復合物重構(gòu)的綜合表現(xiàn)。參照CASF方法（Comparative Assessment of Scoring Function... 

【文章來源】：華中農(nóng)業(yè)大學湖北省 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：88 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

A，通過Hoogsteen氫鍵作用，四個鳥嘌呤（G）可以形成平面環(huán)狀結(jié)構(gòu)；B，陽離子與兩個相鄰的G-四分體作用保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，圖中藍色球體代表陽離子；C，G-四分體

廣泛存在于生物體的核酸中，如端粒末端和Fernando et al 2006，Phan et al 2007，Islam e）、HIF-1α（Hu et al 2013）、KRAS（Agarwl 2014）、RNA aptamers（Mondragón E and M物學過程，它不僅與細胞衰老、免疫系統(tǒng)功能病的發(fā)生（Maizels 2006，Arora et al 2008，Daniel et al 2012，Zhang et al 2013，Dolinna識別并延長因細胞分裂增殖而縮短的端粒，從端粒酶活性隨著細胞的分裂衰老逐漸消失，但，使其具有持續(xù)的增殖能力。藥物分子通過誘四鏈體結(jié)構(gòu)，阻斷端粒酶對端粒的識別和延伸果（如圖 1-2），因此 G-四鏈體可作為抑制腫

分子對接程序重構(gòu) G-四鏈體-配體小分子復合物的能力評價Ma et al 2010），可作為偽 G-四分體平面堆積在 G-四鏈體末端，達到穩(wěn)定 G-四鏈體拓撲結(jié)構(gòu)的目的如圖 1-4（A）（Stephan and Stephen 2014）。而一些配體分子由于平面較小不足以覆蓋整個 G-四分體平面，則多個小分子并肩堆積在 G-四分體表面上如圖 1-4（B）（Bazzicalupi et al 2013）。另外，一些具有π電子離域體系的線性分子采用溝槽結(jié)合（groove-binding）方式與 G-四鏈體結(jié)合如圖 1-4（C）。


本文編號：3596407