本論文以鄰氨基苯甲酸甲酯為初始原料,以（1R,4R）-4-[（2-氨基3.5-二溴芐基）氨基]環(huán)已醇鹽酸鹽（鹽酸氨溴索）為目標(biāo)產(chǎn)物,設(shè)計(jì)并實(shí)驗(yàn)了三種不同的反應(yīng)路線,并確定了各個(gè)單元反應(yīng)中最為合理的反應(yīng)條件。在第一條反應(yīng)路線中,為了解決3,5-二溴鄰氨基苯甲酸甲酯的還原過程中有大量金屬氫氧化物廢渣的問題,設(shè)計(jì)了一系列以[BMIm][BH₄]為代表的陽離子可循環(huán)離子液體還原劑,在無溶劑的條件下進(jìn)行還原反應(yīng),避免了金屬氫氧化物廢渣的產(chǎn)生,同時(shí)也將還原產(chǎn)率提高到了85%左右,離子液體進(jìn)行回收再生之后循環(huán)使用,其還原性能基本不變。在第二條反應(yīng)路線中,為了簡化反應(yīng)步驟,使用了改性的紅鋁作為還原劑,直接將3,5-二溴鄰氨基苯甲酸甲酯還原成3,5-二溴鄰氨基苯甲醛,避免了路線一中使用硼氫化鈉還原后再使用二氧化錳氧化的繁瑣步驟。同時(shí)也將路線一中生成席夫堿和亞胺還原兩個(gè)步驟合并為還原胺化一個(gè)步驟,并從最終的反應(yīng)收率和還原劑成本上考慮,選擇了硼氫化鈉間接還原胺化反應(yīng)的方法,實(shí)現(xiàn)了氨溴索的高反應(yīng)收率。在第三條反應(yīng)路線中,將鄰氨基苯甲酸甲酯直接進(jìn)行胺解做成2-氨基-N-（反式4-羥基環(huán)己基... 

【文章來源】：浙江工業(yè)大學(xué)浙江省

【文章頁數(shù)】：85 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

鄰氨基苯甲酸經(jīng)酞氯制備氨澳索

.1.2 鄰氨基苯甲酸甲酯為起始原料于書海課題組[13]在 1996 年以鄰氨基苯甲酸甲酯為起始原料，與溴化制得 基-3,5-二溴苯甲酸甲酯，而后與水合肼反應(yīng)得到 2-氨基-3,5-二溴苯甲酰肼，甲酰化得到中間體 N-（3,5-二溴-2-氨基苯甲酰）-N’-甲磺酰肼，然后與反式-基環(huán)己醇縮合得到相應(yīng)的亞胺，最后再使用 Pd/C 作為催化劑對亞胺進(jìn)行催化氫和鹽酸化得到目標(biāo)產(chǎn)物氨溴索，總體收率為 43.5%。此路線原料便宜且不屬易制毒化學(xué)品，但是存在的不足之處很明顯，那就是在反應(yīng)過程中需要使用高點(diǎn)有機(jī)溶劑，在后處理過程中去除溶劑步驟較為繁瑣；而亞胺的還原過程，使 Pd/C 作為催化劑，使用成本高，且需要使用特殊的耐高溫高壓反應(yīng)釜，增加生產(chǎn)成本，在一定程度上會(huì)導(dǎo)致最終藥物存在重金屬殘留等問題。

.1.4 鄰硝基苯甲醛為起始原料彭新華實(shí)驗(yàn)小組[16]在 2012 年設(shè)計(jì)了以鄰硝基苯甲醛為起始原料，先經(jīng) Fe還原原料中的硝基得到 2-氨基苯甲醛，再進(jìn)行溴化反應(yīng) 2-氨基-3,5-二溴苯甲，最后與反式-4-氨基環(huán)己醇發(fā)生還原胺化和鹽酸化得到目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸氨溴索，收率為 73.1%。同時(shí)在最后醛胺縮合還原時(shí)可采用“一鍋法”策略，減少了反步驟和后處理過程。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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碩士論文
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本文編號：3338676