設(shè)計(jì)并合成了一系列1,2,4-三唑-3-硫醚衍生物,目標(biāo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)¹H NMR、¹³C NMR、質(zhì)譜和元素分析確證;采用單晶X射線衍射法測(cè)定了（E）-4-（4-羥基-3-甲氧基苯基亞甲氨基）-5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-丙硫醚（1c）的晶體結(jié)構(gòu).目標(biāo)化合物體外神經(jīng)氨酸酶（Neuraminidase, NA, H1N1）抑制活性測(cè)試結(jié)果表明,大部分化合物1具有較好的NA抑制活性,其中（E）-4-（4-羥基-3-甲氧基苯基亞甲氨基）-5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-乙硫醚（1b）和1c的NA抑制活性最佳,其IC50值分別為（6.86±2.08）和（9.1±1.56）μg/m L. 

【文章來(lái)源】：有機(jī)化學(xué). 2020,40(08)北大核心SCICSCD

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【部分圖文】：

1,2,4-三唑硫酮(硫醇或硫醚)衍生物

1,2,4-三唑硫酮(硫醇或硫醚)衍生物除具有以上生物活性外,還具有良好的NA抑制活性,本課題組[30]在前期研究中,通過(guò)骨架躍遷方法設(shè)計(jì)并合成了一系列1,2,4-三唑-3-硫酮衍生物,大部分具有良好的神經(jīng)氨酸酶(H1N1)抑制活性,其中活性最好的化合物E和F(圖1)的IC50值分別為(14.97±0.70)和(14.68±0.49)μg/m L.通過(guò)分子對(duì)接分析發(fā)現(xiàn),化合物E與NA (PDA entry:3TI6)的活性空腔有兩個(gè)作用位點(diǎn),一個(gè)是苯環(huán)上的4-OH-3-OCH3類(lèi)似于奧司他韋羧酸的羧基,能與Arg118,Arg292和Arg371形成多個(gè)氫鍵作用,另一個(gè)是1,2,4-三唑環(huán)上的兩個(gè)氮原子與Glu119具有氫鍵作用(圖2).為進(jìn)一步提高該類(lèi)化合物與NA活性位點(diǎn)的結(jié)合能力,本工作在化合物E的基礎(chǔ)上,將硫酮轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎?通過(guò)引入疏水性基團(tuán)增加分子與靶點(diǎn)的疏水作用.因此在目標(biāo)分子的R位置引入不同的烷基和芳基,探究取代基的大小、位阻和極性對(duì)NA抑制活性的影響,設(shè)計(jì)并合成了11個(gè)新型1,2,4-三唑硫醚亞胺衍生物;然后從中篩選出活性較佳的2個(gè)化合物,將其N(xiāo)=C還原成NH—CH,增大分子的柔性,設(shè)計(jì)合成了2個(gè)新型1,2,4-三唑硫醚胺類(lèi)衍生物(Scheme 1),考察化合物剛性與柔性對(duì)活性的影響,并對(duì)所有目標(biāo)化合物體外NA抑制活性進(jìn)行評(píng)估.目標(biāo)化合物的合成路線見(jiàn)Scheme 2.

(E)-4-(4-羥基-3-甲氧基苯基亞甲氨基)-5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-丙硫醚(1c)單晶體結(jié)構(gòu)如圖3所示,氫鍵如圖4所示.圖3 化合物1c的單晶結(jié)構(gòu)圖

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]新型含1,2,4-三唑環(huán)結(jié)構(gòu)的吡唑肟醚化合物的合成及其生物活性[J]. 王譽(yù)蓉,鄭丹丹,王楊,葉浩,姚煒,丁穎,顧海鷹,馮霞,李玲,戴紅.  有機(jī)化學(xué). 2019(07)
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[3]新型含嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)的1,3,4-噻二唑硫醚類(lèi)化合物的合成及生物活性[J]. 李倩梅,龐凱勝,趙建平,劉幸海,翁建全.  有機(jī)化學(xué). 2017(04)
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本文編號(hào)：3124904