【摘要】：仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價是現(xiàn)階段國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的研究熱點,也是整個社會關(guān)注焦點。我國是仿制藥大國,但不是強(qiáng)國,仿制藥質(zhì)量參差不齊,嚴(yán)重影響臨床用藥安全性與有效性。部分復(fù)雜制劑,如對處方工藝要求更高的緩釋制劑,其質(zhì)量問題尤為突出。本課題選取頭孢克洛緩釋片作為質(zhì)量一致性評價研究對象,尋找復(fù)雜制劑中仿制藥與原研藥療效差異的可能原因,以尋求把控關(guān)鍵質(zhì)量屬性,幫助生產(chǎn)企業(yè)發(fā)現(xiàn)問題、解決問題,提高仿制藥臨床使用安全性、有效性。主要研究內(nèi)容如下:在考察各國藥典方法的基礎(chǔ)上,新建了分離度更好的有關(guān)物質(zhì)測定方法,并進(jìn)行了方法學(xué)驗證。利用UPLC-QTOF(超高效液相三重四極桿飛行時間質(zhì)譜,以下簡稱UPLC-QTOF)法分離鑒定藥物在強(qiáng)降解條件下產(chǎn)生的含量較高的11個雜質(zhì),推測其可能的裂解規(guī)律和化學(xué)結(jié)構(gòu)。此外對原輔料相容性與包裝材料進(jìn)行考察,結(jié)果提示原料與輔料相容性較好,藥品包裝材料對于減少雜質(zhì)生成具有不可或缺的作用,未避光時雜質(zhì)在第10天平均增長0.5%,增長較明顯,建議采用避光包裝。建立了能區(qū)分不同處方工藝的釋放度方法,為生產(chǎn)企業(yè)篩選出可能與原研藥等效的處方工藝提供了重要的便捷方法,提高了研發(fā)效率,節(jié)省了研發(fā)成本,推動了上市速度。此外通過在三種pH釋放介質(zhì)中對頭孢克洛緩釋片的釋放行為進(jìn)行研究,并與原研藥的釋放曲線進(jìn)行相似性比較分析,篩選出與原研藥體外釋放行為相似的A企業(yè)新處方工藝,在三種介質(zhì)中f_2分別為63、75、81。同時對其他企業(yè)的頭孢克洛緩釋片進(jìn)行相似性分析,結(jié)果表明三家企業(yè)f_2因子小于50,與原研不相似。通過GastroPlus~(TM)模擬軟件,利用文獻(xiàn)中體內(nèi)藥動學(xué)數(shù)據(jù),建立了頭孢克洛系列體內(nèi)吸收模型,并通過驗證。篩選出可能與體內(nèi)行為具有相關(guān)性的釋放度條件,并基于該釋放條件下的釋放曲線和GastroPlus~(TM)模型推測不同企業(yè)頭孢克洛緩釋片與原研藥的生物等效性和在胃腸道中的吸收情況。該計算機(jī)模擬得到A企業(yè)新工藝藥品、B企業(yè)藥品的預(yù)測結(jié)果與實測結(jié)果的擬合度(R~2)分別為0.98、0.96;擬合誤差(RMSE)分別為0.27、0.40,進(jìn)一步驗證二者與原研藥具有可能生物等效性。同時該模擬結(jié)果表明頭孢克洛的主要吸收部位為腸道,其吸收值約占43.2%。對比上述模擬結(jié)果和相關(guān)文獻(xiàn)報道,頭孢克洛緩釋片的主要吸收部位為腸道,故對國內(nèi)市場上的頭孢克洛緩釋片在模擬腸道環(huán)境(pH 6.8)中的釋放行為進(jìn)行研究,并與原研藥的釋放行為進(jìn)行比較。結(jié)果表明A企業(yè)新工藝藥品、B企業(yè)藥品與原研藥在能在pH 6.8的介質(zhì)中維持較高的藥物濃度,從模擬藥效發(fā)揮角度進(jìn)一步驗證A企業(yè)新工藝藥品與原研藥可能具有生物等效性,同時提示處方工藝對藥物釋放和藥效發(fā)揮影響很大,各仿制企業(yè)仍需加強(qiáng)對原研藥工藝的研究,提高仿制藥質(zhì)量。最后通過考察A企業(yè)新工藝藥品和原研藥在beagle犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)特性,評價其生物等效性,得到主要參數(shù)結(jié)果分別為:A企業(yè)新工藝藥品的T_(max)為(3.7±1.2)h,C_(max)為(17.6±5.2)μg/mL,AUC_(last)為(71242.7±16503.0)μg/L·h;原研藥的T_(max)為(3.2±0.8)h,C_(max)為(19.1±6.4)μg/mL,AUC_(last)為(70839.9±16832.5)μg/L·h,各參數(shù)可信區(qū)間均在等效區(qū)間80.00%-125.00%以內(nèi)。結(jié)果從動物體內(nèi)吸收、分布、代謝角度再次驗證A企業(yè)新工藝藥品可能與原研藥具有生物等效性。通過雜質(zhì)譜、體外釋放、計算機(jī)模擬以及動物體內(nèi)生物等效性等多維角度研究,綜合評價篩選出與原研藥質(zhì)量和療效一致可能性最大的仿制藥新工藝,為提高其臨床人體生物等效性試驗通過率提供了快捷、有效的技術(shù)手段和重要保障。
【學(xué)位授予單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：O657.63;TQ465
【圖文】：

圖 2.1 雜質(zhì)混標(biāo)色譜圖A：pH 優(yōu)化前 B：pH 優(yōu)化后Fig.2.1 Chromatogram of mixed impuritiesA: before optimizing on pH B: after optimizing on pH梯度優(yōu)化前后的堿破壞樣品色譜圖如圖 2.2 所示。 B A

圖 2.1 雜質(zhì)混標(biāo)色譜圖A：pH 優(yōu)化前 B：pH 優(yōu)化后Fig.2.1 Chromatogram of mixed impuritiesA: before optimizing on pH B: after optimizing on pH梯度優(yōu)化前后的堿破壞樣品色譜圖如圖 2.2 所示。 BA

浙江工業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文 第二章 雜質(zhì)譜研究 2.3.1.2 緩沖鹽濃度的選擇現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中流動相緩沖鹽是濃度為 0.05 mol/L 的磷酸二氫鈉溶液，用堿破壞樣品，考察濃度分別為 0.00 mol/L、0.02 mol/L 和 0.05 mol/L 的磷酸二氫鈉溶液對堿破壞樣品溶液中雜質(zhì)分離效果的影響。色譜圖如圖 2.3 所示�？梢娋彌_鹽濃度對峰形有所影響，且無磷酸鹽時出峰過慢，故仍采用原標(biāo)準(zhǔn)中的濃度。A

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本文編號：2764081