發(fā)布時間：2020-07-21 12:54

【摘要】：JAK2蛋白是非受體酪氨酸激酶Janus激酶家族的關(guān)鍵成員,它能通過信號通路JAK2-STAT3/STAT5來實現(xiàn)對不同細胞生理過程的調(diào)控。由于JAK2蛋白的變異(V617F)與多種髓性疾病的發(fā)病機制相關(guān),故發(fā)現(xiàn)JAK2蛋白抑制劑在治療相關(guān)疾病中的重要性尤為顯著。在本文中,我們采用了一種新計算方法丙氨酸掃描-相互作用熵(AS-IE)來定量評估蛋白質(zhì)-配體體系中殘基特異性結(jié)合自由能(包括焓貢獻和熵貢獻),以此預(yù)測對JAK2蛋白與配體結(jié)合體系穩(wěn)定性起主要作用的氨基酸。根據(jù)熱點氨基酸能對現(xiàn)有小分子抑制劑進行一定優(yōu)化或者設(shè)計新的結(jié)合力更強的化合物。該方法不僅可以對特異性殘基-配體結(jié)合強度進行定量分析,也能更精確的評估蛋白質(zhì)-配體總結(jié)合自由能。在本文中,我們選取了14個JAK2蛋白-配體結(jié)合系統(tǒng)(全部具有晶體結(jié)構(gòu)及結(jié)合數(shù)據(jù)),通過AS-IE來評估蛋白-配體結(jié)合位點附近的各個氨基酸對總結(jié)合自由能的貢獻,數(shù)個殘基被預(yù)測其對復(fù)合體系穩(wěn)定性的貢獻高于其他殘基。根據(jù)對特異性殘基與小分子結(jié)合強度的評估得到蛋白-配體總結(jié)合自由能。與應(yīng)用MM/GBSA方法獲得的數(shù)據(jù)相比,用AS-IE方法計算的JAK2-配體總結(jié)合自由能與實驗測量的數(shù)據(jù)符合更好�；贏S-IE在JAK2蛋白-配體小分子結(jié)合能預(yù)測中的準確性,我們利用SPECS小分子數(shù)據(jù)庫針對JAK2蛋白為靶向蛋白質(zhì)做了篩選,對打分排在前面的小分子做了AS-IE計算,并對對接得到的蛋白-配體結(jié)構(gòu)中各特異性殘基與相應(yīng)小分子的結(jié)合強度及總結(jié)合自由能進行了分析,以期給今后JAK2蛋白新抑制劑的研發(fā)提供參考。
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：O641.4
【圖文】：

華東師范大學碩士學位論文以 EPO(促紅細胞生成素)為例，在正常生理條件下 EPO 與紅細胞的跨膜受體結(jié)合時EPOR(促紅細胞生成素受體)發(fā)生二聚化，使得胞漿內(nèi)與受體結(jié)合的 JAK2 蛋白磷酸化激活，受體上產(chǎn)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子的�？课稽c，從而相應(yīng)因子(如 STAT3/5 等)被激活并從受體脫離，直接轉(zhuǎn)移到細胞核并激活目標基因的特異性轉(zhuǎn)錄。從而紅細胞可以維持正常的生理功能，分化和增殖調(diào)節(jié)等9-10。

華東師范大學碩士學位論文關(guān)疾病 MPN 與小分子抑制劑增殖性腫瘤（MPN）是異質(zhì)性的一組疾病，其特征在于外周血中一種的細胞增殖，與急性白血病不同。概念最開始為骨髓增生性疾�。∕illiam Dameshek 于 1951 年提出11，后來在 WHO(世界衛(wèi)生組織)分類增殖性腫瘤（MPN）12，這反映了潛在的克隆遺傳變化同時也是該組如圖 1.2-1 所示，MPN 大概可以分為以下幾類：真性紅細胞增多癥（PMF）；慢性粒細胞性白血�。–ML）等13。臨床表現(xiàn)包括：蒼白癥除外），瘀斑，脾臟腫大（脾大），發(fā)熱和手臂面部的疼痛等，且生相互轉(zhuǎn)變。

華東師范大學碩士學位論文游因子使該轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)將被激活，相關(guān)信息得以傳導(dǎo)。然而，一旦 JAK2 蛋白上發(fā)生變異，JAK-STAT3/5 通路將持續(xù)活躍導(dǎo)致細胞的新陳代謝異常。比如在骨髓增殖性疾病中具有相對較高發(fā)生率(主要在造血祖細胞的造血干細胞集落中發(fā)現(xiàn))的 V617F 變異，該變異位于假激酶域，即在 617 位上的纈氨酸殘基(Valine)突變?yōu)楸奖彼?Phenylalanine)，JAK2的假激酶結(jié)構(gòu)域不能如正常情況一樣對相鄰的激酶結(jié)構(gòu)域(SH1)實施負調(diào)控，導(dǎo)致 JAK2自磷酸化后激酶活性增加17-19。也就是說，即使 JAK2 不依賴于細胞因子與其同源受體的結(jié)合，JAK2 蛋白也能實現(xiàn)自動磷酸化以及活化并使下游因子并使所在信號通路處于異常激活狀態(tài)，導(dǎo)致相關(guān)細胞增殖失控甚至凋亡。所以針對 JAK2 變異蛋白抑制劑的研究尤為重要。

【參考文獻】

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1 王大成;秦文明;李娜;姚德強;葉盛;張榮光;朱平;施蘊渝;施一公;柳振峰;張凱;朱平;楊娜;許瑞明;秦燕;王艷麗;江濤;李雪梅;王祥喜;高福;施一;劉迎芳;邵峰;吳蓓麗;;結(jié)構(gòu)生物學研究在中國[J];生物化學與生物物理進展;2014年10期

本文編號：2764443