【摘要】：癌癥(惡性腫瘤)嚴重威脅人類生命和健康。作為經典的化療藥物,金屬鉑類配合物在癌癥治療中發(fā)揮了重要的作用。然而,鉑類藥物過快的藥代動力學、靶向性缺乏、以及較差的水溶性,使得其出現了毒副作用大、生物利用率低、以及耐藥性等問題。近年來,鉑類前藥得到了研究者們的廣泛關注。在內源性物質(如癌細胞內過量表達的GSH)激發(fā)下,鉑類前藥可表現出較好的抗腫瘤選擇性。光(外源性物質)在時間、空間等方面的可控性,使得光活化藥物同樣具有較好的抗腫瘤選擇性。然而,單獨通過GSH激活或光激活仍然存在一些缺點,如:正常組織內的GSH還原鉑(Ⅳ)前藥產生的毒副作用、前藥的光轉換效率低、以及光激活前藥所產生的活性中間體或活性藥物對輻射區(qū)正常細胞的毒副作用。因此,GSH和光的聯(lián)合激活模式可能在提高光活化藥物的精準釋放,達到增效減毒、克服鉑類藥物的耐藥性等方面發(fā)揮重要作用。正常細胞和癌細胞的氧化應激不同,通過提高癌細胞內的ROS含量和改變氧化還原狀態(tài)以提高抗癌藥物的抗癌活性和選擇性,已成為一種新的靶向策略。姜黃素是一種重要的天然植物多酚,具有抗腫瘤、抗轉移、抗血管生成、抗菌、抗炎等功能。姜黃素分子中酚羥基以及α,β-不飽和酮結構,不僅是其重要生理活性的結構基礎,同時也是其穩(wěn)定性差、水溶性低的部分原因所在。β-二酮與金屬離子的配位以及苯環(huán)上游離酚羥基的保護(或移除)在一定程度上能夠提高姜黃素的穩(wěn)定性、水溶性和促氧化能力。基于以上觀點,本文設計、合成了系列GSH和光聯(lián)合激活的新型姜黃素及其衍生物鉑(II)配合物前藥,并對它們的動力學及釋放機制進行了初步的探索。同時,對所得配合物的光細胞毒性、光細胞毒性機制以及其與生物大分子(CT-DNA、BSA)的相互作用進行了相關研究。本論內容包括以下3個方面:1、以不同取代基的芳香醛為原料合成了14個姜黃素及其衍生物,進一步與鉑(II)二聚體進行配位得到相應的姜黃素及其衍生物鉑(II)配合物。采用~1H NMR、~(13)C NMR、Elemental analysis、HRMS對其結構進行了表征。利用ESI-MS、~1H NMR、Fluorescence法對配合物7j、7n的釋放機制進行了研究,結果表明:配合物7j、7n經GSH激活,能釋放出姜黃素及其衍生物和鉑(II)中間體。通過UV-vis法對配合物7j、7n及所對應的配體5j、5n的穩(wěn)定性進行了研究。結果表明,配合物7j、7n的穩(wěn)定性均大于各自配體5j、5n的穩(wěn)定性。利用UV-vis法對配合物7e、7j、7n的脂水分配系數研究表明,脂溶性7e7j7n。2、采用MTT法測定了所得配合物對四種不同類型的癌細胞(Hela、A549、MCF-7和MGC-803)的體外光細胞毒性。結果表明,14個配合物中,配合物7j在MCF-7細胞中光細胞毒性最優(yōu)。采用DCFDA熒光染色法研究了配合物7j、7n對細胞內ROS含量影響。結果表明,7j較7n具有更強的促氧化能力。進一步的光細胞毒性機制的研究表明,在藍光照射下,配合物7j能夠導致MCF-7細胞線粒體膜電位下降,促使細胞周期阻滯在S期,最終誘導細胞發(fā)生晚期凋亡。3、采用UV-vis、Fluorescence、CD法對配合物7j、7n與CT-DNA及BSA的相互作用進行了測定。結果表明,配合物7j、7n與CT-DNA的結合方式均為嵌插模式,且配合物7j與CT-DNA的相互作用能力強于7n。與此同時,7j、7n均以1:1的比例與BSA發(fā)生相互作用,并且7j與BSA的相互作用能力強于7n。
【學位授予單位】：河北大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：O641.4
【圖文】：

目前臨床批準的鉑（Ⅱ）類藥物

非經典的鉑（Ⅱ）類藥物

大量的鉑（IV）配合物被設計、合成出來,其中最具代表性的當屬 JM216（Satraplatin, 圖1-3b）。JM216 不僅具有低的毒副作用和優(yōu)異的抗順鉑耐藥性功能，同時，也是第一個可以用于口服的鉑類化療藥物。核苷酸切除修復（NER）是順鉑耐藥性產生的一種重要途徑。通過降低癌細胞內在的 NER 功能，可以在一定程度上克服順鉑的耐藥性[21,22]。朱光宇等[23]以此為切入點，采用 NER 抑制劑（NERi）作為軸向配體，設計、合成了具有靶向NER 的雙功能前藥 NERi-PtIV（圖 1-3c）。研究結果表明，NERi-PtIV不僅能夠有效進入癌細胞，而且在 GSH 作用下順利釋放出順鉑和 NER 抑制劑（NERi）。NERi 的引入大大增加了耐順鉑細胞珠（A2780cisR、A549cisR）對順鉑的敏感性，與順鉑相比，NERi-Pt

【參考文獻】

中國期刊全文數據庫 前2條

1 顏承農,張華新,劉義,梅平,李克華,童金強;百草枯與牛血清白蛋白結合作用的熒光光譜[J];化學學報;2005年18期

2 楊玉青,羅順忠,王關全,何佳恒,邴文增,蒲滿飛,魏洪源,王文進;~(153)Sm,~(113,117)Sn~m烷基膦酸配合物的表觀脂水分配系數及與BSA的結合率[J];核化學與放射化學;2004年03期

中國碩士學位論文全文數據庫 前2條

1 段曉波;姜黃素及其衍生物芳基釕（Ⅱ）配合物的合成、表征及體外抗腫瘤活性研究[D];河北大學;2017年

2 張良;姜黃素及其衍生物鈀(Ⅱ)配合物的合成、表征及體外抗腫瘤活性研究[D];河北大學;2015年

本文編號：2759916