【摘要】：活性氧(reactive oxygen species,ROS)在生物體進(jìn)行生命活動(dòng)的過程中不斷產(chǎn)生,如次氯酸(HClO)、超氧陰離子(O2·-)、過氧化氫(H2O2)、單線態(tài)氧(1O2)、過氧亞硝基陰離子(ONOO-)以及羥基自由基(·OH)等。內(nèi)源性活性氧主要是在線粒體呼吸過程中產(chǎn)生的,而外源性活性氧來自于紫外線照射、外源性物質(zhì)的攝入和致病因子等。眾多的研究證明活性氧在生物過程中扮演著多種角色,如在各類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、炎癥反應(yīng)、癌變以及神經(jīng)退行性損傷等過程中,都有活性氧的參與。同時(shí),當(dāng)活性氧在這些生理過程中過表達(dá)時(shí),就會(huì)造成脂質(zhì)體、蛋白質(zhì)和DNA的氧化,進(jìn)而引起氧化應(yīng)激反應(yīng),使得生物體內(nèi)相關(guān)功能的紊亂,導(dǎo)致生物體發(fā)生損傷。次氯酸(HClO)是一種氧化性非常高的活性氧,在活化的吞噬細(xì)胞中由髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)催化過氧化氫與氯離子反應(yīng)產(chǎn)生。在病原體入侵時(shí),HClO能夠殺死侵入體內(nèi)的微生物,在宿主的固有免疫中發(fā)揮重要作用。然而,體內(nèi)HClO濃度失控會(huì)導(dǎo)致組織和器官損傷,與炎癥性疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥等密切相關(guān)。含巰基的生物小分子如硫化氫(H2S)、谷胱甘肽(GSH)、半胱氨酸(Cys)和同型半胱氨酸(Hcy)在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著重要作用,是氧化應(yīng)激反應(yīng)中的抗氧化劑,是與金屬離子結(jié)合以及相互作用的螯合劑,同時(shí)也是重要的信號分子。這些活性小分子在正常濃度下能夠在生物體內(nèi)保持細(xì)胞穩(wěn)態(tài),維持細(xì)胞代謝平衡,但其濃度過大波動(dòng)會(huì)造成細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡,導(dǎo)致細(xì)胞無法發(fā)揮正常的生理功能。如癌癥、心血管疾病、帕金森綜合征和阿爾茨海默癥等很多重大疾病的發(fā)生都與生物硫醇的代謝紊亂息息相關(guān)。硫化氫(H2S)作為最簡單的含巰基生物小分子,不僅是一種很好的還原性物質(zhì),同時(shí)也是非常好的親核試劑。生物體內(nèi)多種含硫底物之間的相互轉(zhuǎn)化過程中也同時(shí)伴隨著H2S的消耗與釋放。正是由于H2S化學(xué)性質(zhì)的多樣性,其在生物體內(nèi)所扮演的角色同樣也是多元化的:H2S能夠與其它的活性硫(reactive sulfur species,RSS)一起充當(dāng)多種組織器官(包括肝、腸胃系統(tǒng)、胰臟、腦組織和循環(huán)系統(tǒng)等)中的抗氧化劑及信號分子;同時(shí),體內(nèi)H2S水平的失調(diào)也會(huì)導(dǎo)致諸如亨廷頓、帕金森以及阿爾茲海默癥等疾病的發(fā)生。鑒于HC1O和H2S的重要生理作用,本論文設(shè)計(jì)合成了兩種小分子熒光探針,分別用于檢測HClO和H2S,并應(yīng)用于生物成像,具體如下:(一)利用α-苯硒基酮的氧化-消除級聯(lián)反應(yīng),構(gòu)建了一種能夠?qū)Υ温人徇M(jìn)行比率成像的雙光子熒光探針。該探針能夠高靈敏、高選擇、快速、比率響應(yīng)HC1O,并且具有雙光子激發(fā)性質(zhì)。該探針用來檢測細(xì)胞及動(dòng)物體內(nèi)炎癥模型中HClO的產(chǎn)生,效果良好。(二)本文基于PET和ESIPT原理,將2,4-二硝基苯基醚作為H2S的識別基團(tuán),結(jié)合黃酮染料,構(gòu)建了一種能夠定位內(nèi)質(zhì)網(wǎng)識別H2S的熒光探針。該探針合成簡單,并且能夠很好的實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)H2S的檢測。
【學(xué)位授予單位】：山東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：O657.3
【圖文】：

山東師范大學(xué)碩士學(xué)位論文逡逑Ｈ２Ｓ水平的失調(diào)也會(huì)導(dǎo)致諸如亨廷頓、帕金森以及阿爾茲海默等疾病的發(fā)生［Ｈ３５］。逡逑從分子的角度來說，Ｈ２Ｓ不僅是一種很好的還原性物質(zhì)，同時(shí)也是非常好的親核逡逑試劑。生物體內(nèi)多種含硫底物之間的相互轉(zhuǎn)化過程中也同時(shí)伴隨著Ｈ２Ｓ的消耗逡逑與釋放（圖１－２）邋％］。正是由于Ｈ２Ｓ化學(xué)性質(zhì)的多樣性，其在生物體內(nèi)既可以作逡逑為氧敏劑也可作為磷酸化調(diào)節(jié)劑等［３ＭＣ）］。尤其是有研宄證明，Ｈ２Ｓ誘導(dǎo)的半胱氨逡逑酸殘基可逆的巰基化反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致一些蛋白（例如蛋白酪氨酸磷酸酶和ＡＴＰ敏感逡逑性鉀離子通道）的活性改變［４１］，這對于深入認(rèn)識相關(guān)蛋白質(zhì)的功能具有重要意逡逑義［４２］。逡逑

山東師范大學(xué)碩士學(xué)位論文逡逑圖１－３探針１出１１３與ＨＣ１０的識別反應(yīng)示意圖［４６］逡逑Ｚｈｉｈｏｎｇ邋Ｌｉｕ等［４７］報(bào)道了一種基于ＩＣＴ原理的比率型雙光子ＨＣ１０熒光探針逡逑ＱＣ１０邋（圖１－４），該探針熒光母體喹諾酮的２號位上吸電子的甲�；唬玻瓗�基乙逡逑醇保護(hù)后，導(dǎo)致熒光母體與其６號位的二甲氨基之間的電子推拉體系減弱，在與逡逑ＨＣ１０反應(yīng)后，恢復(fù)２號位的醛基，電子推拉體系增強(qiáng)，導(dǎo)致發(fā)射波長紅移。該逡逑探針不僅能夠在體外及細(xì)胞炎癥模型中檢測到ＨＣ１０含量的動(dòng)態(tài)變化，并首次在逡逑小鼠受傷組織愈合過程中檢測到了過表達(dá)的ＨＣ１０。逡逑＃逡逑：分／邐／：於、邐＾逡逑圖１－４探針ＱＣ１０與ＨＣ１０的識別反應(yīng)示意圖［４７］逡逑Ｘｉａｏｊｕｎ邋？0１＾等［４８］通過在ＢＯＤＩＰＹ母體的３號位引入一個(gè)卩比略基團(tuán)構(gòu)建了一逡逑個(gè)特異性識別ＨＣ１０的比率型探針ＢＲＣ１０（圖１－５邋），該探針能夠瞬時(shí)響應(yīng)ＨＣ１０，逡逑在檢測細(xì)胞內(nèi)的ＨＣＩＯ時(shí)發(fā)現(xiàn)，剩余的探針停留在細(xì)胞質(zhì)中，而生成的Ｂ０ＲＣ１Ｏ逡逑則聚集在細(xì)胞膜上。除此之外，作者還將此探針制備成試紙，并可通過裸眼觀察逡逑試紙顏色的變化來確定自來水中ＨＣＩＯ的相對含量。逡逑ｈｃｉｏ逡逑＼ＪＨ邋

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