【摘要】：癌癥是新世紀(jì)威脅人類健康的首要頑疾�；瘜W(xué)治療始終是臨床上治療惡性腫瘤的基本手段。然而,目前常用的小分子化療藥物依然存在著諸如非特異性作用明顯,藥物利用率低下,以及系統(tǒng)毒副作用大等缺陷,大大制約了其成功應(yīng)用。為了降低化學(xué)治療的毒副作用并增強(qiáng)其治療效果,我們設(shè)計(jì)并制備了生物可降解高分子納米載藥體系,并對藥物擔(dān)載后的刺激響應(yīng)性釋放,體內(nèi)外治療效果,降低毒副作用水平,以及不同小分子抗癌藥物之間的聯(lián)用效果等進(jìn)行了考察和評估,希望解決腫瘤治療中存在的關(guān)鍵問題。具體地:1)以四臂聚乙二醇為基礎(chǔ),接枝(谷氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-亮氨酸)的酶敏感四肽間隔,并對阿霉素進(jìn)行鍵合,制備了以阿霉素為內(nèi)核,以聚乙二醇為親水性殼層的可在腫瘤組織發(fā)生酶響應(yīng)性釋放的納米膠束。在體外釋放實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),腫瘤組織高表達(dá)酶的加入能大大提高阿霉素的釋放速率和釋放量,而沒有相關(guān)酶存在的情況下僅有微量的藥物釋放出來。在相關(guān)酶高表達(dá)的人乳腺癌MDA-MB-435細(xì)胞系和相關(guān)酶低表達(dá)的人轉(zhuǎn)移性乳腺癌4T1細(xì)胞系進(jìn)行的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)中,阿霉素/高分子鍵合藥的半抑制濃度比值降低了十倍左右,表明高分子鍵合藥中酶敏感間隔的存在大大提高了細(xì)胞毒性。該刺激響應(yīng)性前藥對臨床抗腫瘤藥物輸送有重要的借鑒意義。2)多藥耐藥是腫瘤細(xì)胞保護(hù)自身免受化療藥物攻擊的重要防御機(jī)制,也是導(dǎo)致化療失敗的主要原因,而P-糖蛋白的過表達(dá)是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥的關(guān)鍵因素。鬼臼毒素是一種天然提取的木脂類抗腫瘤成分,同時具有微管抑制和降低P-糖蛋白表達(dá)水平的功能。但由于鬼臼毒素的水溶性很差,毒副作用嚴(yán)重,大大限制了其臨床應(yīng)用。為了逆轉(zhuǎn)耐藥腫瘤細(xì)胞中P-糖蛋白的過度表達(dá),同時更有效的殺死腫瘤細(xì)胞,我們以聚(乙-谷氨酸)-g-甲氧基聚(乙二醇)共聚物為基礎(chǔ),利用共聚物中的谷氨酸的羧基與鬼臼毒素的羥基縮合,得到鬼臼毒素的高分子鍵合藥。該鍵合藥能在水溶液中自組裝成粒徑為100nm左右的膠束。免疫印跡實(shí)驗(yàn)表明鍵合藥可以有效抑制人多藥耐藥乳腺癌細(xì)胞(MCF-7/ADR)中P-糖蛋白的表達(dá)。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)顯示,相比于傳統(tǒng)的微管抑制劑紫杉醇和多西紫杉醇,該鍵合藥在不同耐藥細(xì)胞上的耐藥指數(shù)(RI)降低57-270倍。最大耐受劑量實(shí)驗(yàn)顯示高分子鍵合藥的耐受劑量比純藥提高約13倍。在MCF-7/ADR荷瘤裸鼠上的體內(nèi)抑瘤實(shí)驗(yàn)顯示鍵合藥具有良好的抑瘤效果和安全性,在不引起老鼠體重下降的情況下獲得了 82.5%的腫瘤抑制率,表明該高分子鍵合鬼臼毒素的體系有潛在的抗多藥耐藥腫瘤應(yīng)用前景。3)為了解決高分子鍵合藥普遍存在的藥物釋放過慢,合成困難和結(jié)構(gòu)復(fù)雜的問題,我們開發(fā)了同時具備結(jié)構(gòu)簡單明確和腫瘤內(nèi)氧化還原響應(yīng)釋放的高分子鍵合藥。我們首先設(shè)計(jì)合成了聚乙二醇嵌段聚天冬氨酸共聚物作為高分子主體。然后通過酯化反應(yīng)將二硫代二丙酸修飾過的鬼臼毒素鍵合到該高分子上,得到鬼臼毒素的腫瘤組織氧化還原敏感的高分子鍵合藥。體外實(shí)驗(yàn)表明該鍵合藥具備腫瘤細(xì)胞內(nèi)敏感的釋放行為。免疫印跡實(shí)驗(yàn)表明鍵合藥可以有效抑制人多藥耐藥乳腺癌細(xì)胞(MCF-7/ADR)中P-糖蛋白的表達(dá)。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)證明該鍵合藥在不同耐藥細(xì)胞上的耐藥指數(shù)大大降低。4)為了實(shí)現(xiàn)物化性質(zhì)不同的化療藥物的共輸送,我們分別以前文的聚谷氨酸鬼臼毒素鍵合藥和聚天冬氨酸鬼臼毒素鍵合藥為基礎(chǔ),以靜電復(fù)合和物理包裹兩種方式擔(dān)載阿霉素。將阿霉素與鬼臼毒素聯(lián)用,是因?yàn)楣砭识舅厥且环N良好的P-糖蛋白抑制劑,而阿霉素恰恰是P-糖蛋白作用的主要底物之一,二者聯(lián)合作用從機(jī)制上可以達(dá)到協(xié)同效果。通過MTT實(shí)驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)共輸送藥物納米粒子在細(xì)胞層面具有良好的協(xié)同效果,協(xié)同指數(shù)小于0.3。流式及激光共聚焦均顯示,共輸送的納米粒子使得阿霉素在人乳腺癌耐藥細(xì)胞中具有更好的蓄積效果。通過本論文的研究,希望能夠設(shè)計(jì)簡單有效的生物可降解高分子納米載體,解決小分子抗腫瘤藥物體內(nèi)傳輸?shù)膯栴};為納米藥物在癌癥治療中存在的問題提供思路和參考,為生物可降解高分子應(yīng)用于抗腫瘤藥物傳輸?shù)於ㄅR床基礎(chǔ)。
【圖文】：

報(bào)告）。逡逑相比于美國等發(fā)達(dá)國家，中國癌癥治療面臨的形勢尤為嚴(yán)峻。世界衛(wèi)生組織的逡逑數(shù)據(jù)顯示，每年新增的癌癥患者中，有３６％為中國人。據(jù)近幾年我國癌癥普查的結(jié)逡逑果顯示，平均每十萬人里有癌癥患者２８６人，而死亡人數(shù)達(dá)到１８１人。由最新出爐逡逑２逡逑

邐邐逡逑的２０１８年中國癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，全國每年新發(fā)腫瘤病例約為３８０．４萬例，相當(dāng)逡逑于每天超過一萬人被確診為癌癥，每分鐘有７個人被確診為癌癥。從發(fā)病種類上看，逡逑處于全國惡性腫瘤發(fā)病率首位的是肺癌，其次為胃癌，結(jié)直腸癌，肝癌和乳腺癌（圖逡逑１．２）。全國惡性腫瘤死亡第一位的仍是肺癌，其次為肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸逡逑癌。從性別上看，乳腺癌仍為女性癌癥發(fā)病第一位，甲狀腺癌近年也躍為女性常見逡逑癌癥之一；肺癌及消化道癌癥仍為男性癌癥的主要病種，同時前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)也在逐逡逑漸攀升；從癌癥發(fā)病率總趨勢來看，男性略有下降（－１．５°／。），而女性略有上升（邋＋邋１．９％），逡逑女性癌癥發(fā)病率在大城市最高，而男性癌癥發(fā)病率在小城市最高。從年齡別發(fā)病率逡逑看，４５歲以后發(fā)病率上升明顯。按照平均壽命７４歲計(jì)算，一生中患惡性腫瘤的幾逡逑率是２２％。同時，癌種也呈現(xiàn)地域化特點(diǎn)，其中，食管癌及胃癌高發(fā)區(qū)主要集中在逡逑西北城市及華東農(nóng)村地區(qū)如河北，，河南和山西地區(qū)；而肺癌在東北城市的發(fā)病率較逡逑為突出；肝癌高發(fā)區(qū)集中在華南農(nóng)村及東北吉林等地區(qū)（圖１．３）。２０年數(shù)據(jù)顯示，逡逑中國癌癥發(fā)病呈現(xiàn)年輕化及發(fā)病率和死亡率“三線”走高的態(tài)勢。全國腫瘤患者平均逡逑五年存活率２０－３０％，腫瘤防治形勢不容樂觀。逡逑
【學(xué)位授予單位】：湘潭大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：O631;TQ460.1

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8 張U

本文編號：2627472