【摘要】：作為一種重要的吸電子基團,氰基在熒光染料和藥物分子設(shè)計中具有廣闊的應(yīng)用前景�；谛路f的氰基近紅外熒光染料,改善近紅外有機小分子熒光探針的靈敏度、穩(wěn)定性和水溶性是當(dāng)前研究的熱點之一。本論文重點關(guān)注二氰基近紅外熒光染料的合成,通過結(jié)構(gòu)修飾和引入不同識別基團,開發(fā)新型的近紅外熒光探針,并探索其在診斷治療前藥中的應(yīng)用;此外,基于二氰基異佛爾酮類熒光染料優(yōu)異的熒光性能和氰基在藥物的生理功能中重要的作用,對二氰基異佛爾酮-維生素D衍生物進(jìn)行了研究,主要內(nèi)容如下:1.從異佛爾酮出發(fā),經(jīng)Knoevenagel反應(yīng)生成二氰基異佛爾酮,分別以丙烯酸酯、吡啶甲酰胺、芳基硼酸酯、馬來酰亞胺為識別基團,合成了5種檢測不同客體的近紅外探針。篩選出的有效探針2.2和2.6對過氧化氫(H2O2)的檢測限分別為0.42 μmol和0.78 μmol,響應(yīng)至完全所需的時間分別為30和50min。其中,探針2.2僅需兩步即可獲得,產(chǎn)率為77.2%。細(xì)胞應(yīng)用實驗表明,探針2.2可成功檢測HeLa細(xì)胞內(nèi)的H2O2。2.以鄰羥基苯乙酮為原料,經(jīng)4步反應(yīng)合成二氰基苯并吡喃衍生物。并以此為熒光骨架,分別以吡啶、吡啶甲酸酯和苯硼酸為識別基團,合成了3種檢測不同客體的近紅外探針。篩選出的探針3.7對H2O2的檢測限為0.16μmol,響應(yīng)至完全需30 min,并且表現(xiàn)出更好的水溶性、光穩(wěn)定性。在對人宮頸癌細(xì)胞HeLa細(xì)胞中的H2O2檢測時,探針3.7可以對其內(nèi)部的H2O2實現(xiàn)明顯的色差效果。3.利用萘環(huán)修飾的二氰基異佛爾酮衍生物為熒光團,丙烯酰酯為識別基團,構(gòu)建了專一性檢測半骯氨酸(Cys)比率型熒光探針4.2。探針4.2具有很好的光穩(wěn)定性和選擇性,能夠避免谷胱甘肽(GSH)和同型半胱氨酸(Hcy)的干擾,響應(yīng)時間僅為3min。值得注意的是,探針4.2在590nm和525nm的熒光強度比值(Ⅰ590/Ⅰ525)與Cys的濃度成線性關(guān)系,檢測限為0.48 μmol。最后,在對HeLa細(xì)胞中的Cys檢測時,效果依然顯著,而細(xì)胞毒性則較低。4.首先以二氰基異佛爾酮衍生物為熒光團,維生素D2為活性藥物,通過二硫鍵將兩者相連得到近紅外診斷治療型前藥DSVD。隨后又以4-氨基-N-乙基-1,8-萘二甲酸酐為熒光骨架,利用二硫鍵將其與維生素D2相連,得到參比前藥NSVD。在GSH作用下,兩種前藥的二硫鍵均可以被切斷,釋放出熒光團和活性維生素D2。前藥DSVD和參比前藥NSVD對GSH的檢測限分別為0.87μmol和1.98μmol,響應(yīng)至完全所需的時間分別為50和30min,在pH=6-10的范圍內(nèi)具有良好的熒光增強能力,同時還表現(xiàn)出優(yōu)異的選擇性。當(dāng)激發(fā)波長為555nm時,前藥DSVD的熒光發(fā)射波長為660nm,可以實現(xiàn)近紅外熒光檢測。前藥DSVD還具有類似維生素D2的抗癌活性和可視化監(jiān)控藥物釋放的能力。5.以二氰基異佛爾酮為原料,經(jīng)羥醛縮合、Steglich酯化反應(yīng)制備了熒光增強的二氰基異佛爾酮-維生素D衍生物。在酯化反應(yīng)中,利用微波輔助加熱技術(shù)提高了目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率(由64.1%提升為80.2%),縮短了反應(yīng)時間(由2h縮短為15min)。隨后又以VD2或CD片段醇為原料,和制備的12種具有不同取代基的香豆素-3-羧酸進(jìn)行酯化反應(yīng)得到一系列香豆素-維生素D衍生物。經(jīng)測試,二氰基異佛爾酮-維生素D衍生物(λem=500nm)的熒光性能要好于香豆素-維生素D衍生物(λem=460nm),更適用于熒光分析法的進(jìn)一步應(yīng)用。
【圖文】：

，邋Ｈ0邐ｗ邋－逡逑圖１．１８近紅外探針１．４３，邋１．４４的化學(xué)結(jié)構(gòu)逡逑總的來說，雖然近紅外Ｈ２０２探針己經(jīng)得到了較多的發(fā)展，但菁類染料的光不穩(wěn)逡逑定性，芳基硼酸酯的溶解度較差、近紅外染料難于合成的缺點限制了其應(yīng)用范圍。因逡逑此，探索光穩(wěn)定更好、結(jié)構(gòu)簡單易得、水溶性和靈敏度更高的的近紅外Ｈ２０２探針十逡逑分必要。逡逑１．４邋ＧＳＨ觸發(fā)的診斷治療型抗癌前藥研究進(jìn)展逡逑近百年來，癌癥由于具有無限增殖、易轉(zhuǎn)移性和強浸潤性等特點，一直是嚴(yán)重威逡逑脅人類健康和生命安全的疾病之一。目前，治療癌癥的傳統(tǒng)手段主要是手術(shù)治療、放逡逑射治療、藥物化療。手術(shù)治療和放射治療通常作為局部治療手段應(yīng)用用于癌癥初期，逡逑而大部分癌癥患者確診時已是中晚期，癌細(xì)胞擴散嚴(yán)重，局部治療手段己無法有效治逡逑療癌癥

２．３．２熒光團１．９緩沖溶液體系的選擇逡逑理論上，，探針２．２和２．６與Ｈ２０２作用后，會生成熒光團１．９，顯示的熒光特性與逡逑熒光團１．９密切相關(guān)。首先測試不同溶劑對熒光團１．９的紫外影響，如圖２．２ａ所示，逡逑當(dāng)ＤＭＳＯ和Ｉ？ＢＳ以體積比５０：５０混合溶劑作為測試體系，在其紫外光譜上出現(xiàn)了邋４３０逡逑ｎｍ和５５５邋ｎｍ兩個紫外吸收峰。有機溶劑更改為ＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦ，紫外光逡逑譜中５５５邋ｎｍ處的吸收峰明顯降低或不出現(xiàn)。確定為ＤＭＳＯ－ＰＢＳ體系之后，進(jìn)一步了逡逑解ＤＭＳＯ－ＰＢＳ兩者之間的比例的影響。結(jié)果如圖２．２ｂ所示，當(dāng)溶劑為純水時，５５５邋ｎｍ逡逑處沒有峰；更改有機溶劑比例的增加，５５５邋ｎｍ處吸收峰會隨之減弱或者沒有，所以逡逑我們選擇ＤＭＳＯ／ＰＢＳ＝５０：５０的混合溶劑作為測試環(huán)境（ｐＨ＝７．４）。逡逑（ａ）邋０．５（ｂ）邋０．５邋ｎ逡逑——％５０邋ＤＭＳＯ逡逑３００邐４００邐５００邐６００邐７００邐４００邐５００邐６００邐７００逡逑Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ邋（ｎｍ）邐Ｗａｖｅｌｅｒ＞0ｔｈ邋（ｎｍ）逡逑圖２．２邋（ａ）不同種類有機溶劑對熒光團１．９的紫外光譜影響：（ｂ）不同的ＤＭＳＯ／ＰＢＳ比例對熒光團逡逑１．９的紫外光譜影響逡逑２．３．３熒光探針２．２和２．６的熒光和紫外特性逡逑首先，利用紫外吸收光譜分析了探針２．２和２．６的最大吸收波長，如閣２．３ａ，它逡逑們分別在４００邋ｎｍ和４２０邋ｎｍ左右表現(xiàn)出一個吸收峰。其中探針２．２的吸收峰強度是２．６逡逑的１．５倍左右，說明探針２．２的光化學(xué)性能較好。它們的熒光光譜在６６０邋ｎｍ處基本無逡逑熒光峰。隨后
【學(xué)位授予單位】：南京理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：O657.3;TQ460.1

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本文編號：2611670