【摘要】：本文主要介紹了鐵離子螯合劑的研究進(jìn)展。本論文改進(jìn)了VLX600的合成路線(xiàn)。以鄰甲苯胺為起始原料,經(jīng)Sandermeyer靛紅合成法合成7-甲基靛紅(2),2在β-環(huán)糊精(β-CD)的催化下與氨基硫脲在水中經(jīng)環(huán)合制得3,回流條件下3與水合肼反應(yīng)制得4,在乙酸催化下使4與2-乙酰吡啶反應(yīng),粗品經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶,便可得VLX600。VLX600的結(jié)構(gòu)經(jīng)MS、~1H-NMR和~(13)C-NMR確證。本論文以VLX600為先導(dǎo)化合物,并借鑒Caspase-3激活劑PAC-1的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),利用生物電子等排原理以5,10-二氫吡啶[2',3':5,6]吡嗪[2,3-e][1,2,4]三嗪結(jié)構(gòu)替代先導(dǎo)化合物VLX600中的5H-[1,2,4]三唑嗪[5,6-b]吲哚結(jié)構(gòu),利用拼合原理在母環(huán)的3位引入了一系列具有不同修飾結(jié)構(gòu)的芳基腙片段,并在母環(huán)的6位引入不同體積的取代基,設(shè)計(jì)并合成了44個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的3-芳腙基-5-取代-5,10-二氫吡啶[2',3':5,6]吡嗪[2,3-e][1,2,4]三嗪類(lèi)化合物。根據(jù)模擬類(lèi)推法設(shè)計(jì)出了VLX600類(lèi)似物的合成路線(xiàn)。以2-氯-3-硝基吡啶為起始原料,與各種取代的胺發(fā)生取代反應(yīng),得到2-取代氨基-3-硝基吡啶化合物ZB-B,繼而發(fā)生硝基還原反應(yīng)、草酸環(huán)合反應(yīng)得化合物ZB-C,采用三氯氧磷為氯代試劑得到中間體ZB-D,然后與氨基硫脲發(fā)生環(huán)合得到中間體ZB-E,再與水合肼發(fā)生取代反應(yīng),最后與芳基醛或芳基乙酮發(fā)生縮合反應(yīng)得到VLX600類(lèi)似物。所合成的44個(gè)VLX600類(lèi)似物的結(jié)構(gòu)經(jīng)~1H-NMR確證,部分化合物經(jīng)~(13)C-NMR確證。
【圖文】：

研究背景當(dāng)今社會(huì)，癌癥已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的最嚴(yán)重的疾病之一。近幾十年來(lái)活環(huán)境、飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣等多種因素的改變，，癌癥發(fā)生的概率不斷上至 2020 年，癌癥發(fā)病人數(shù)將達(dá)到 2000 萬(wàn)，死亡人數(shù)將達(dá)到 1200 萬(wàn)，癌本世紀(jì)人類(lèi)第一殺手，對(duì)人類(lèi)生存構(gòu)成最嚴(yán)重的威脅[2]。鐵（Fe）是維持生命的基本因素[3]，是人體內(nèi)必需的過(guò)渡金屬。鐵離子是細(xì)要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，在細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖中起著非常關(guān)鍵的作用，還參與了許多程，例如氧的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝[4]、電子傳遞以及 DNA 合成等等[5]。因此，要嚴(yán)胞中的鐵離子水平的穩(wěn)定，如果體內(nèi)鐵離子過(guò)量會(huì)導(dǎo)致一些毒性從而危害，而鐵離子缺乏可能會(huì)導(dǎo)致代謝障礙等等[6]。通過(guò)了解人體內(nèi)鐵離子的代謝了解如何更有效的干擾腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)不產(chǎn)生任何的副作，設(shè)計(jì)和研發(fā)了用于治療癌癥的鐵離子螯合劑。鐵離子的概述1 鐵離子的代謝和調(diào)節(jié)

河北科技大學(xué)碩士學(xué)位論文TfR1 復(fù)合物中釋放出來(lái)，隨后鐵離子被還原為亞鐵形式。亞鐵離子通過(guò)二價(jià)蛋白-1（DMT1）的運(yùn)輸穿過(guò)內(nèi)含體膜進(jìn)入到不穩(wěn)定鐵池（LIP）中[9-11]。不中的鐵離子[12,13]可以用于血紅素中，或者儲(chǔ)存在鐵蛋白中。除此之外，不穩(wěn)可以快速調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵離子的水平，鐵調(diào)節(jié)蛋白（IRPs）可以感知到鐵離子，因此這些鐵調(diào)節(jié)蛋白可以控制鐵代謝水平的穩(wěn)態(tài)（如圖 1-1 所示）[14]。
【學(xué)位授予單位】：河北科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：O641.4

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

1 劉洋;李明花;邢向紅;;核苷類(lèi)抗腫瘤藥物研究進(jìn)展[J];中國(guó)新藥雜志;2012年21期

2 張萬(wàn)年;繆震元;;抗腫瘤創(chuàng)新藥物研究進(jìn)展[J];中國(guó)新藥雜志;2010年24期

3 俞鳴烽;張愛(ài)英;劉增路;毛振民;;靛紅衍生物的制備[J];中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志;2008年05期

本文編號(hào)：2611427