【摘要】：不同晶型的產(chǎn)品因分子排列方式的不同,引起理化性質(zhì)的差異,進而會影響固體產(chǎn)品的流動性、凝聚性等加工性能。若固體產(chǎn)品是藥物,則會引起藥物溶出速率、穩(wěn)定性等醫(yī)藥質(zhì)量的差異,最終會影響其藥效。在多晶型體系中,晶體的成核對成核速率、成核晶型的控制扮演著核心的角色,而伴隨多晶型現(xiàn)象作為晶體成核中常見的現(xiàn)象會對產(chǎn)品的質(zhì)量造成很大的影響。同時,晶型間的轉(zhuǎn)變對晶型純度控制、產(chǎn)品的儲運等也扮演著不可或缺的角色。因此,對多晶型的成核行為與晶型間的轉(zhuǎn)變機理進行系統(tǒng)研究,可以為眾多具有多晶型現(xiàn)象的固體的研究提供理論基礎(chǔ),同時也為工業(yè)生產(chǎn)中實現(xiàn)對多晶型結(jié)晶過程的控制提供理論指導。L-組氨酸是一種重要的天然氨基酸,存在兩種多晶型,是一種常見的伴隨多晶型模型物。在溶液結(jié)晶中,L-組氨酸存在晶型間性質(zhì)差異明顯、穩(wěn)定晶型制備方式單一、轉(zhuǎn)晶速率緩慢等缺點,降低了產(chǎn)品質(zhì)量與生產(chǎn)效率。本文選擇L-組氨酸作為模型物質(zhì),對其結(jié)晶熱力學、溶析結(jié)晶中的多晶型成核行為與伴隨成核對隨后溶劑介導轉(zhuǎn)晶過程的影響進行了系統(tǒng)的研究。首先,對L-組氨酸的結(jié)晶熱力學進行了探究。采用重量法測定L-組氨酸穩(wěn)定晶型在溫度(283.15-318.15)K下,(丙酮+水)、(乙醇+水)和(異丙醇+水)三個二元混合溶劑體系的溶解度數(shù)據(jù)。運用修正的Apelblat簡化方程、CNIBS/RK方程、Jouyban-Acree方程與NRTL方程對實驗溶解度數(shù)據(jù)進行關(guān)聯(lián)擬合。采用NRTL方程計算混合熱力學,確定了L-組氨酸與二元溶劑混合均為自發(fā)且熵增的過程,為結(jié)晶工藝中溶劑的選取與對溶解過程的理解提供了重要依據(jù)。其次,本文對L-組氨酸在溶析結(jié)晶中多晶型成核的行為進行研究。實驗測定了L-組氨酸不同反溶劑體系下溶析結(jié)晶多晶型的形成。隨后選擇水+甲醇溶析結(jié)晶體系,研究過飽和度對多晶型形成的影響。其中,本文對兩種晶型的結(jié)構(gòu)進行了分析,并應(yīng)用PXRD、光學顯微鏡、TGA、FTIR、Raman等手段對兩種晶型進行了表征,為多晶型形成與晶型間轉(zhuǎn)化的研究過程提供定性與定量的方法。最后,通過監(jiān)測實驗過程以及設(shè)定對照實驗,探究L-組氨酸在水+甲醇溶析結(jié)晶體系下的多晶型轉(zhuǎn)化機理。采用FBRM、PXRD與UV等監(jiān)測溶析結(jié)晶中成核行為與轉(zhuǎn)晶過程中固相組成與液相濃度隨著隨時間變化的趨勢。設(shè)定對照懸浮轉(zhuǎn)晶實驗,探究了溶析劑含量對懸浮轉(zhuǎn)晶時間的影響。上述研究確定了L-組氨酸溶析結(jié)晶中伴隨多晶型中晶型A對于后續(xù)溶劑介導轉(zhuǎn)晶具有“自催化”的作用。以上研究內(nèi)容尚未見文獻報道。
【圖文】：

圖 1-1 構(gòu)象多晶型與堆積多晶型[4]hematic representation of packing polymorphs and conforma行為及研究意義性質(zhì)與其三維晶體結(jié)構(gòu)排布密切相關(guān)，固體分子物理化學性質(zhì)的差異，例如：硬度、密度、溶解率、以及導電性等[5]。通常，，不同晶型產(chǎn)品的晶產(chǎn)品的混合物會對過濾、洗滌、干燥等結(jié)晶后續(xù)引發(fā)產(chǎn)品的母液包藏、溶劑殘留等問題，最終影晶型間的理化性質(zhì)的差異影響固體產(chǎn)品的流動性多晶型體系，則會引起藥物溶出速率、穩(wěn)定性等響藥物的臨床療效[6]。例如：尼群地平存在Ⅰ、Ⅱ的生物利用度明顯優(yōu)于其他晶型，而市售不同企

圖 1-3 L-組氨酸的化學結(jié)構(gòu)式Figure 1-3 The chemical structure of L-Histidine機體的重要組成部分，在生物營養(yǎng)、生存和內(nèi)物質(zhì)代謝、信息傳遞方面都具有不可替代然氨基酸[33]，它是許多醫(yī)藥品的化學原料，、制藥和飼料等領(lǐng)域。尤其在醫(yī)藥領(lǐng)域的作用液及綜合氨基酸制劑，用量逐年遞增[34]。L
【學位授予單位】：天津大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：O629.7

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本文編號：2600754