發(fā)布時(shí)間：2019-10-12 18:45

【摘要】：朊蛋白病是一類慢性致死性神經(jīng)退行性頑疾,其致病機(jī)理主要是正常的朊蛋白PrP~C通過(guò)構(gòu)象變換轉(zhuǎn)化為致病型蛋白PrP~(Sc),并產(chǎn)生淀粉樣沉積和神經(jīng)毒性.PrP115-135是朊蛋白N-端多肽,具有一定的自聚集性和細(xì)胞毒性.為比較釕配合物與不同朊蛋白神經(jīng)肽的作用機(jī)制,本文研究了兩個(gè)釕配合物四氯釕(Ⅲ)-咪唑配合物(KP418)和四氯釕(Ⅲ)-二甲亞砜咪唑配合物(NAMI-A)與Pr P115-135的相互作用.結(jié)果表明配合物通過(guò)靜電作用和疏水作用與多肽結(jié)合,配合物與Pr P115-135的解離常數(shù)K_d分別為(6.2±1.4)和(6.4±1.1)mmol/L,顯示結(jié)合性較強(qiáng).它們對(duì)多肽聚集行為也具有良好抑制作用,并有效降低了由該肽引起的細(xì)胞毒性,使釕配合物作為多肽聚集抑制劑及潛在的朊蛋白病金屬藥物成為可能.
【圖文】：

KP418和NAMI-A的結(jié)構(gòu)

65論文圖3循環(huán)伏安法檢測(cè)KP418(a)與NAMI-A(b)在PrP115-135不存在(實(shí)線)與存在(虛線)的電位及電流變化.PrP115-135的濃度為50mol/L,釕配合物的濃度為100mol/LFigure3CyclicvoltammogramsofKP418(a)andNAMI-A(b)intheabsence(solid)andpresence(dash)ofPrP115-135.ThefinalconcentrationofPrP115-135was50mol/L,whiletheRucomolexeswas100mol/L圖4ThT熒光法檢測(cè)配合物KP418(虛線)與NAMI-A(點(diǎn)線)對(duì)PrP115-135(實(shí)線)聚集的抑制能力(a)及釕配合物KP418(三角)與NAMI-A(圓點(diǎn))對(duì)PrP115-135(方形)聚集動(dòng)力學(xué)的影響(b).釕配合物和PrP115-135的濃度均為100mol/LFigure4DetectionoftheabilityofKP418(dash)andNAMI-A(dot)toinhibittheaggregationofPrP115-135(solid)byThTfluorescenceassay(a)andtheeffectsofRucomplexesKP418(triangle)andNAMI-A(circular)ontheself-assemblydynamicsofPrP115-135(square)(b).Theconcentrationoftherutheniumcomplexeswas100mol/L能力較弱,在圖S4中只觀察到團(tuán)狀的多聚體和少量短纖維,這比PrP106-126的聚集能力弱,而和PrP118-135相近[8];而在加入釕配合物培養(yǎng)后,沒(méi)有明顯的聚集體形貌出現(xiàn),PrP115-135更多地以寡聚體和單體的狀態(tài)存在.由圖可知,多肽本身及其與釕配合物作用后產(chǎn)生不同的形貌特征;結(jié)合ThT熒光分析,配合物對(duì)多肽的聚集產(chǎn)生明顯的抑制作用.事實(shí)上,與PrP118-135相比,PrP115-135增加了N-端的3個(gè)甘氨酸殘基,以增強(qiáng)其疏水性.而結(jié)果顯示,它們比PrP106-126的聚集能力弱,PrP106-126仍是使用最多的PrPSc模型肽.2.3釕配合物調(diào)控PrP115-135的細(xì)胞毒性釕配合物可以與PrP115-135結(jié)合并抑制其聚集,形成寡聚體或單體.MTT實(shí)驗(yàn)用來(lái)檢測(cè)釕配合物對(duì)PrP115-135引起的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞毒性的調(diào)節(jié)作用.如圖5所示,將SH-S
【作者單位】： 中國(guó)人民大學(xué)化學(xué)系;北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院;
【基金】：國(guó)家自然科學(xué)基金(21271185,21473251)資助
【分類號(hào)】：O641.4

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5 畢t熻，

本文編號(hào)：2548215