【摘要】：在影響人類健康的主要疾病中,癌癥已經(jīng)是最主要的威脅之一。越來越多的人因為癌癥難以得到治愈而被奪去生命。治療癌癥的常規(guī)手段包括化療,放療以及手術(shù)治療。雖然普通的放化療能夠很大程度的殺死癌細(xì)胞但是同時也會對正常細(xì)胞有較大的副作用。所以如何提高藥物的腫瘤靶向性以及控制釋放同時減小對正常組織的損傷已經(jīng)成為人們關(guān)注的焦點。具有生物響應(yīng)性的納米粒子已經(jīng)被應(yīng)用于疾病診斷以及提高治療效果當(dāng)中。在這些生物響應(yīng)中,酸響應(yīng)研究最為廣泛�；谀[瘤部位偏酸性的這樣一個性質(zhì),我們開展了兩部分研究工作。第一部分工作我們設(shè)計了一個從小分子開始合成經(jīng)過多步反應(yīng)而成的三臂聚合物。該聚合物主要包括三個部分:疏水鏈段PEG,酸響應(yīng)性的鏈段以及一個疏水的內(nèi)核。由于結(jié)構(gòu)的特殊性以及酸響應(yīng)性單體C7A的存在,我們制備的膠束有以下的特點:膠束的大小將從從95 nm增加到157 nm;當(dāng)環(huán)境中的pH從中性轉(zhuǎn)變?yōu)樗嵝缘臅r候,zeta電位將從電中性轉(zhuǎn)變?yōu)閹д?0 mV到20 mV)。在腫瘤的微環(huán)境中,癌細(xì)胞具有“翻轉(zhuǎn)”的pH梯度并且胞外的pH值較低(pHe=6.5-6.9) 。正是這些特殊的性質(zhì),我們制備的膠束能夠增加細(xì)胞攝取,提高藥物在腫瘤的富集程度。第二部分工作我們對天然高分子材料殼聚糖進(jìn)行化學(xué)修飾,從而引入具有組織蛋白酶B響應(yīng),且在酸性條件下會斷裂的多肽GFLG。以VE-PTX作為前藥,通過物理包埋的方法加載到殼聚糖中制備成納米粒子,并通過靜電吸附的方式將靶向腫瘤CD44受體的HA附著在粒子表面以提高靶向性能。一系列的細(xì)胞層面實驗表明,HA的引入確實能夠提高納米粒子的靶向作用。同時該納米粒子在促進(jìn)藥物釋放以及克服多藥耐藥性方面也發(fā)揮了重要作用。
[Abstract]:Cancer is already one of the major threats to human health. More and more people have been killed because cancer is difficult to cure. Conventional treatments for cancer include chemotherapy, radiotherapy, and surgery. Although regular radiotherapy and chemotherapy can kill cancer cells to a large extent, they can also have significant side effects on normal cells. Therefore, how to improve the tumor targeting of drugs and control release while reducing the damage to normal tissue has become the focus of attention. Bioresponsive nanoparticles have been used in disease diagnosis and treatment. Among these biological responses, acid response is the most widely studied. Based on this property of partial acidity of tumor site, we have carried out two parts of research work. In the first part, we designed a three-arm polymer which was synthesized by multi-step reaction. The polymer consists of three parts: hydrophobic segment PEG, acid-responsive segment and a hydrophobic core. Due to the special structure and the presence of acid responsive monomer C7A, The micelles we prepared have the following characteristics: the size of micelles will increase from 95 nm to 157 nm, and the Zeta potential will change from neutral to positive (0 MV to 20 mV).) when pH changes from neutral to acidic in the environment. In the microenvironment of the tumor, cancer cells have a "inverted" pH gradient and lower extracellular pH (pHe=6.5-6.9). It is precisely these special properties that we have prepared micelles that increase cellular uptake and increase the concentration of drugs in tumors. In the second part, we introduce a polypeptide GFLG, which is cathepsin B responsive and breaks under acidic conditions, by chemical modification of natural polymer chitosan. VE-PTX was used as prodrug and loaded into chitosan by physical entrapment. The HA of tumor CD44 receptor was attached to the surface of the nanoparticles by electrostatic adsorption to improve the targeting performance. A series of cell-level experiments have shown that the introduction of HA can improve the targeting of nanoparticles. The nanoparticles also play an important role in promoting drug release and overcoming multidrug resistance.
【學(xué)位授予單位】：北京化工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：O631;TQ460.1

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本文編號：2180947