本文關(guān)鍵詞： 雙核鉑配合物 四齒配體 Trans-1R 2R-環(huán)己二胺 體外抗腫瘤活性　出處：《昆明理工大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：癌癥嚴(yán)重影響人類健康,給人類生命帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)。鉑類藥物因其優(yōu)越的抗腫瘤活性在各類抗腫瘤藥物中占有重要地位。目前上市的鉑藥以順鉑、卡鉑及奧沙利鉑為典型的代表,該類藥物與其他抗腫瘤藥物無(wú)交叉耐藥性,在臨床應(yīng)用上顯示出了優(yōu)越的抗腫瘤活性。然而,鉑類抗腫瘤藥物具有嚴(yán)重的毒副作用如耳毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)及生物利用度低等缺點(diǎn)。因此,開(kāi)發(fā)新型鉑類藥物是未來(lái)鉑類藥物發(fā)展的一個(gè)方向。研究發(fā)現(xiàn),奧沙利鉑的手性配Trans-1R,2R-環(huán)己二胺是其發(fā)揮作用的重要組成部分。同時(shí),雙核及多核鉑類藥物具有不同于傳統(tǒng)經(jīng)典鉑藥的構(gòu)效關(guān)系,能夠與DNA之間形成多點(diǎn)鍵合,對(duì)DNA破壞性更大,使其難以自我修復(fù)從而發(fā)揮作用。此外,具有平面插入作用的芳香分子可以通過(guò)氫鍵與DNA作用,進(jìn)而增加藥物與DNA的相互作用。姜黃素是從植物姜黃中提取的一種黃色略帶酸性且具有二酮結(jié)構(gòu)的酚類色素,也是姜黃屬植物姜黃發(fā)揮藥理作用的主要成分。研究表明,姜黃素的抗腫瘤活性與其結(jié)構(gòu)中的不飽和酮鏈有關(guān)。基于上述考慮,我的畢業(yè)論文的設(shè)計(jì)主要分為兩個(gè)部分：一、以(1R, 1'R,2R,2'R)-N1, N1'-(1,3-亞苯基雙(亞甲基))環(huán)己烷-1,2-二胺為載體基團(tuán)的雙核鉑配合物的合成、表征及抗腫瘤活性基于奧沙利鉑的手性配體Trans-1R,2R-環(huán)己二胺、具有插入作用的平面芳香分子間苯二甲醛以及可以改變藥物酯水分布的七種離去基團(tuán),設(shè)計(jì)并合成出了七種雙核鉑配合物并通過(guò)MTT法測(cè)定了其體外細(xì)胞活性。結(jié)果表明,七種配合物均具有良好的抗腫瘤活性,其中以3-羥基-環(huán)丁烷-1,1-二羧酸為離去基團(tuán)的雙核鉑配合物P7顯示了優(yōu)越的活性,其對(duì)HepG-2和A549細(xì)胞系的活性優(yōu)于卡鉑,對(duì)HCT-116細(xì)胞系的活性接近于奧沙利鉑。因此,P7有望在未來(lái)鉑藥的發(fā)展中成為一個(gè)非常有希望的先導(dǎo)化合物。二、含有1,6-二乙氧基-1,5-己二烯-3,4-二酮鏈的四齒配體的合成姜黃素的不飽和酮鏈?zhǔn)瞧浒l(fā)揮抗腫瘤作用的重要部分,然而,在某種程度上,該鏈的穩(wěn)定性很差。因此,基于姜黃素的不飽和酮鏈,我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了較為穩(wěn)定的1,6-二乙氧基-1,5-己二烯-3,4-二酮鏈,在此基礎(chǔ)上,以Trans-1R,2R-環(huán)己二胺為原料最終設(shè)計(jì)并合成了一個(gè)新的四齒配體。該配體的1,6-二乙氧基-1,5-己二烯-3,4-二酮鏈與Trans-1R,2R-環(huán)己二胺氨基氮原子上的孤對(duì)電子形成共軛作用使其更加穩(wěn)定。此外,與以往四齒配體相比,具有新結(jié)構(gòu)的四齒配體因具有兩個(gè)氨基和兩個(gè)酮羰基而顯示出良好的水溶性,有望在鉑藥發(fā)展中成為一個(gè)非常有潛力的鉑藥中間體。
[Abstract]:Cancer seriously affects human health and brings great challenges to human life. Platinum drugs play an important role in all kinds of antitumor drugs because of their superior antitumor activity. Carboplatin and oxaliplatin are typical representatives. These drugs have no cross resistance with other antitumor drugs and have superior antitumor activity in clinical application. However, platinum antitumor drugs have serious toxic side effects such as ototoxicity. Kidney toxicity, neurotoxicity, gastrointestinal reaction and low bioavailability. Therefore, the development of new platinum drugs is one of the future development of platinum drugs. The chiral ligand of oxaliplatin, Trans-1RN2R- cyclohexanediamine, is an important component of its action. At the same time, binuclear and polynuclear platinum drugs have different structure-activity relationships from traditional platinum drugs, and can form multi-point bonding with DNA, which is more destructive to DNA. It makes it difficult to repair itself to make it work. In addition, aromatic molecules with planar insertion can interact with DNA through hydrogen bonds. Curcumin is a yellow slightly acidic phenolic pigment with diketone structure extracted from turmeric, which is also the main component of the pharmacological action of turmeric. The antitumor activity of curcumin is related to the unsaturated ketone chain in its structure. Based on the above considerations, the design of my thesis is divided into two parts: first, Synthesis, characterization and Antitumor activity of Dinuclear Platinum complexes based on oxaliplatin Chiral Ligand Trans-1R ~ (2 +) -Cyclohexanediamine. Seven binuclear platinum complexes were designed and synthesized by inserting the planar aromatic molecules of isophthalaldehyde and seven kinds of leaving groups which can change the distribution of the ester water. The results showed that seven binuclear platinum complexes were obtained and their cell activity in vitro was determined by MTT method. Among the seven complexes, the binuclear platinum complex P7, with 3-hydroxy-cyclobutane-1-dicarboxylic acid as the departure group, showed superior activity to HepG-2 and A549 cell line, and the activity of P7 was superior to that of carboplatin. The activity against HCT-116 cell line is close to oxaliplatin. Therefore, P7 is expected to become a very promising lead compound in the development of platinum in the future. Synthesis of tetradentate ligands containing 1O6-diethoxy-1-hexamethoxy-5-hexadiene-4-diketone chain is an important part of its antitumor effect. However, to some extent, the stability of the chain is very poor. Based on the unsaturated ketone chain of curcumin, we have designed and synthesized a relatively stable 1 / 6-diethoxy-1-hexadiene-3-hexadiene-4-dione chain. A new tetradentate ligand was finally designed and synthesized from Trans-1R- 2R- cyclohexanediamine. The conjugation action between the 1 ~ (6) -diethoxy-5-hexadiene-3-hexadiene-4-diketone chain and the amino nitrogen atom of Trans-1R ~ (2 +) -cyclohexanediamine makes the ligand more stable. Compared with the previous tetradentate ligands, the tetradentate ligands with new structures exhibit good water solubility due to their two amino groups and two ketones carbonyl groups, which are expected to become a potential platinum intermediates in the development of platinum drugs.
【學(xué)位授予單位】：昆明理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：O641.4;TQ460.1

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本文編號(hào)：1506615