本文關(guān)鍵詞：多重響應(yīng)型雜臂星和環(huán)狀聚合物的控制合成及性能研究

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【摘要】：拓?fù)渚酆衔锏目刂坪铣�、性能研究及�?yīng)用探索是當(dāng)前高分子科學(xué)中的重要研究課題。眾所周知,星形、環(huán)狀、支化等非線型拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)聚合物的物理化學(xué)性質(zhì)與其內(nèi)在結(jié)構(gòu)具有密切的聯(lián)系。同時(shí),刺激斷裂鍵和刺激響應(yīng)鏈段的引入能進(jìn)一步提升拓?fù)渚酆衔锏墓δ芎投鄻踊瘧?yīng)用。通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn),迄今關(guān)于多重響應(yīng)星形和環(huán)狀聚合物合成及性能研究的實(shí)例較少。因此,目前亟需發(fā)展它們的簡(jiǎn)易合成方法,并系統(tǒng)闡述結(jié)構(gòu)-性能-應(yīng)用之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。本文結(jié)合控制聚合和點(diǎn)擊化學(xué),分別制備了具有多重刺激響應(yīng)性的三臂星形聚合物和環(huán)狀聚合物,并探索其潛在生物性能、刺激響應(yīng)性能和溶液相變行為。主要內(nèi)容和結(jié)論如下：1、多重刺激響應(yīng)型星形聚合物的合成及生物性能研究(1)結(jié)合開(kāi)環(huán)聚合、可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)聚合和疊氮-炔點(diǎn)擊反應(yīng),合成了三臂星PEG-PCL-P(NIPAM-co-DMA)(S1-S3)和PEG-PCL-PDMA(S4)。這些聚合物中,縮醛鍵位于PEG與核之間,二硫鍵位于P(NIPAM-co-DMA)與核之間,溫敏鏈段為N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM)和N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)的無(wú)規(guī)共聚物。通過(guò)調(diào)整溫敏鏈段的長(zhǎng)度可以改變最低臨界共溶溫度,各種聚合物的濁點(diǎn)分別為34.4(S1)、44.7(S2)、47.6(S3)和60.0℃(S4)。(2)采用S2與化療藥物紫杉醇(PTX)和光熱制劑吲哚菁綠(Cypate)進(jìn)行共組裝,得到同時(shí)具有還原、pH、溫度、近紅外光多重響應(yīng)的納米粒子(MS-NPs),測(cè)試了聚合物膠束的粒徑、形貌、穩(wěn)定性及載藥效率。DLS測(cè)試結(jié)果表明,膠束的流體力學(xué)直徑為126 nm,粒徑分布指數(shù)(PD)為0.051,符合被動(dòng)靶向要求。同時(shí),它們?cè)诓煌碳l件及血清環(huán)境中具有良好的穩(wěn)定性。(3)模擬生物體內(nèi)環(huán)境,研究了不同刺激條件及近紅外光誘導(dǎo)的體外藥物釋放性能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,MS-NPs對(duì)pH、還原、溫度具有良好的響應(yīng)性,在施加不同刺激時(shí)聚合物拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)發(fā)生改變,藥物累積釋放量隨之發(fā)生相應(yīng)的變化。在同時(shí)施加三種刺激(45℃、10 mM DTT、pH 5.0)時(shí),藥物釋放量大幅提高。采用近紅外光刺激模擬生物體內(nèi)藥物釋放行為,發(fā)現(xiàn)納米粒子對(duì)近紅外光具有顯著的響應(yīng)性。當(dāng)固定光強(qiáng)為1.5W cm-2,分別在不同時(shí)間點(diǎn)照射15 min時(shí),藥物累積釋放速率比非溫度響應(yīng)對(duì)照組明顯提高。(4)考察了細(xì)胞攝取行為、細(xì)胞毒性及破膜效應(yīng),并研究了MS-NPs在體外細(xì)胞水平上的抑瘤活性。由于膠束適宜的粒徑大小和較窄的粒徑分布,其攝取量比游離態(tài)的藥物要高3-4倍。通過(guò)MTT比色法探究材料本身及MS-NPs的細(xì)胞毒性,發(fā)現(xiàn)聚合物材料本身具有良好的生物相容性。MS-NPs光照下的ICso為1.8μgmL-1,比對(duì)照組顯著降低。(5)研究了MS-NPs體內(nèi)的抑瘤活性。成功建立了4T1荷瘤小鼠模型,考察了MS-NPs在裸鼠體內(nèi)的近紅外熒光成像、組織分布、光熱效應(yīng)和抑瘤效果。近紅外熒光成像實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,MS-NPs通過(guò)腫瘤血管的滲透滯留效應(yīng)(EPR)具有一定的被動(dòng)靶向性,藥物能夠較多地積累在腫瘤組織,組織分布結(jié)果進(jìn)一步印證了上述結(jié)果。同時(shí),發(fā)現(xiàn)MS-NPs在體內(nèi)具有靈敏的近紅外響應(yīng)性,短時(shí)間光照即可以產(chǎn)生過(guò)高熱現(xiàn)象。最后,通過(guò)小鼠腫瘤生長(zhǎng)狀態(tài)觀測(cè)不同條件下的抑瘤效果,發(fā)現(xiàn)MS-NPs不僅能夠促使腫瘤消融而且能夠防止其復(fù)發(fā),呈現(xiàn)出良好的光熱治療和化療協(xié)同抑瘤作用。2、多重刺激響應(yīng)型環(huán)狀PDMAEMA的合成及性能研究結(jié)合RAFT聚合和紫外光照誘導(dǎo)的Diels-Alder加成反應(yīng),簡(jiǎn)單高效地合成了三例聚合度不同的環(huán)狀聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯(PDMAEMA)。紫外光照誘導(dǎo)關(guān)環(huán)反應(yīng)具備諸多優(yōu)勢(shì),如方便易控,不需要添加任何催化劑,反應(yīng)溫度低,空氣的耐受性,處理方法簡(jiǎn)便等。線型及環(huán)狀均聚物同時(shí)具備溫度、pH、鹽、二氧化碳等多重刺激響應(yīng)性。同時(shí),環(huán)狀聚合物因其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的特殊性,呈現(xiàn)出與相應(yīng)線型前驅(qū)體不同的化學(xué)性質(zhì)。選取L2、C2為典型樣品,重點(diǎn)比較線型與環(huán)狀聚合物熱性質(zhì)及刺激響應(yīng)性的差異。發(fā)現(xiàn)環(huán)化后聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度大幅升高(△Tg=51.8-59.7Κ),聚合物側(cè)基的最大分解溫度由309Κ降低到278Κ。以上結(jié)果說(shuō)明拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對(duì)聚合物熱性能影響非常大,因?yàn)榄h(huán)狀聚合物中具有環(huán)狀結(jié)構(gòu),且新形成的連接位點(diǎn)具有一定的剛性。同時(shí),考察了聚合度、溶液濃度、鹽濃度、pH、CO2等因素對(duì)L2、C2水溶液濁點(diǎn)的影響。通常C2的濁點(diǎn)比L2高,在相應(yīng)條件下△Tc最大可以達(dá)到20.7℃,表明拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對(duì)聚合物相變溫度的重要影響。該研究為探索環(huán)狀聚合物及其衍生物的性質(zhì)和潛在應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。綜上所述,本文結(jié)合控制聚合和點(diǎn)擊化學(xué),成功合成了具有多重刺激響應(yīng)性的三臂星形共聚物和環(huán)狀均聚物,進(jìn)一步豐富了非線型拓?fù)渚酆衔锏姆N類(lèi)。在此基礎(chǔ)上,深入探究了三臂星細(xì)胞水平及生物體內(nèi)的藥物傳輸性能及環(huán)狀聚合物物理化學(xué)性能與結(jié)構(gòu)的內(nèi)在聯(lián)系。本研究的開(kāi)展,為刺激響應(yīng)型智能材料的控制合成及其潛在應(yīng)用研究提供了重要的借鑒意義。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：O631.3

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