本文關鍵詞：D-苯丙氨酸的不對稱合成新工藝研究

  更多相關文章： 銠 不對稱催化氫化 手性膦配體 α-脫氫氨基酸酯 D-苯丙氨酸

【摘要】：D-苯丙氨酸是一種非天然氨基酸,在醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品、輕工業(yè)等領域應用廣泛。D-苯丙氨酸目前還無法通過發(fā)酵法生產(chǎn),主要采用外消旋體拆分,拆分劑消耗巨大,收率低,環(huán)境污染嚴重,成本高。因此,研究D-苯丙氨酸的手性合成新工藝具有重要意義。利用過渡金屬不對稱催化氫化是構建手性化合物的有效途徑之一,具有選擇性高、轉(zhuǎn)化率高、符合原子經(jīng)濟性、操作簡單等優(yōu)點,和很高的工業(yè)應用潛力。本論文以手性單齒膦配體及銠作為催化劑,通過對(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯不對稱氫化,初步研究了D-苯丙氨酸的不對稱合成新工藝。本論文首先以苯甲醛、N-乙酰甘氨酸等為原料,經(jīng)二步反應合成了不對稱催化氫化的中間體(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯,并進行了路線優(yōu)化。路線經(jīng)過Erlenmyer縮合生成了3-苯基丙烯酸吖內(nèi)酯,然后,在三乙胺作為催化劑和室溫攪拌條件下,與甲醇反應合成中間體(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯,并放大到數(shù)公斤制備規(guī)模。利用該方法又合成出(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-溴苯基)丙烯酸甲酯、(Z)-2-苯甲酰氨基-3-(4-溴苯基)丙烯酸甲酯、(Z)-2-乙酰氨基-3-(3-溴苯基)丙烯酸甲酯、(Z)-2-苯甲酰氨基-3-(3-溴苯基)丙烯酸甲酯、(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙烯酸甲酯、(Z)-2-苯甲酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙烯酸甲酯等共22種α-脫氫氨基酸酯。以(S)-BINOL作為原料,合成了(S)-Mono Phos等5種手性膦配體;以(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯作為底物,考察了這些手性膦配體-[Rh(COD)2]BF4配合物的不對稱催化氫化性能。結(jié)果發(fā)現(xiàn),(S)-Mono Phos是其中最好的配體,獲得了定量轉(zhuǎn)化率和95.5%的對映選擇性,S/C(底物與催化劑的摩爾比)可達3000。其他N原子上連有一個H的膦配體得到不足90%對映選擇性,明顯低于(S)-Mono Phos。以(S)-Mono Phos作為膦配體,對其他21種α-脫氫氨基酸酯不對稱氫化,獲得了86%~100%ee值,其中(Z)-2-苯甲酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙烯酸甲酯的不對稱氫化取得了定量轉(zhuǎn)化率和高達100%對映選擇性。首次實現(xiàn)了公斤級不對稱催化氫化合成D-苯丙氨酸。在(S)-Mono Phos-Rh(COD)2BF4作為催化劑,S/C=3000進行氫化放大實驗中,實驗室先后進行了125 mL、300 mL和5000 mL高壓反應釜實驗,結(jié)果與小試一致。氫化產(chǎn)物經(jīng)過鹽酸水解后得到D-苯丙氨酸,總收率92%,光學純度99%以上,所得化合物均通過核磁表征。
【關鍵詞】：銠 不對稱催化氫化 手性膦配體 α-脫氫氨基酸酯 D-苯丙氨酸
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：O621.251
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-11
• 前言11-14
• 第一章 文獻綜述14-38
• 1.1 D-氨基酸的概述14-21
• 1.1.1 D-氨基酸的應用14-16
• 1.1.1.1 D-氨基酸在食品中的應用14-15
• 1.1.1.2 D-氨基酸在醫(yī)藥農(nóng)藥領域中的應用15-16
• 1.1.1.3 D-氨基酸在日用化工領域的應用16
• 1.1.2 D-氨基酸的制備方法16-21
• 1.1.2.1 生物發(fā)酵法16-17
• 1.1.2.2 拆分法17-18
• 1.1.2.3 不對稱轉(zhuǎn)換法18-20
• 1.1.2.4 不對稱合成法20-21
• 1.2 D-苯丙氨酸的文獻綜述21-25
• 1.2.1 D-苯丙氨酸的應用21-22
• 1.2.2 D-苯丙氨酸的生產(chǎn)方法22-25
• 1.2.2.1 拆分法22-23
• 1.2.2.2 生物法23
• 1.2.2.3 不對稱合成法23-25
• 1.3 手性膦配體在不對稱催化氫化中的應用25-38
• 1.3.1 手性單膦配體催化劑不對稱氫化C=C雙鍵25-30
• 1.3.2 手性雙膦配體不對稱催化氫化C=C雙鍵30-35
• 1.3.3 選題的依據(jù)和研究意義35-36
• 1.3.4 研究思路及實驗設計36-38
• 第二章 底物的制備及路線優(yōu)化38-48
• 2.1 實驗主要原料、試劑38
• 2.2 實驗主要儀器38
• 2.3 實驗方法38-41
• 2.3.1 化合物 3-苯基丙烯酸吖內(nèi)酯(58a)的合成38-39
• 2.3.2 溫度對 3-苯基丙烯酸吖內(nèi)酯收率的影響39
• 2.3.3 催化劑無水乙酸鈉的量對收率的影響39-40
• 2.3.4 (Z)2乙酰氨基3苯基丙烯酸的合成(57a)40
• 2.3.5 (Z)2乙酰氨基3苯基丙烯酸甲酯（57b）的合成40-41
• 2.4 結(jié)果與討論41-48
• 第三章 手性膦配體的制備48-53
• 3.1 實驗主要原料、試劑及儀器48
• 3.2 實驗方法48-52
• 3.2.1 (S)-MonoPhos的制備48-49
• 3.2.2 其他單齒亞膦酰胺配體的合成49-50
• 3.2.3 單齒亞膦酰胺配體66的合成50-52
• 3.2.3.1 化合物63的制備51
• 3.2.3.2 化合物64的制備51-52
• 3.2.3.3 化合物65的制備52
• 3.2.3.4 化合物66的制備52
• 3.3 結(jié)果與討論52-53
• 第四章 膦配體與銠配合物催化不對稱氫化反應53-64
• 4.1 儀器與試劑53
• 4.2 反應實驗操作53
• 4.3 膦配體的選擇53-54
• 4.4 氫化底物的選擇及條件篩選54-60
• 4.5 實驗室放大反應60-62
• 4.5.1 30 mmol規(guī)模放大60
• 4.5.2 50 mmol規(guī)模放大60-61
• 4.5.3 100 mmol規(guī)模放大61
• 4.5.4 公斤級放大61-62
• 4.6 結(jié)果與討論62-64
• 第五章D-苯丙氨酸及其衍生物的制備64-69
• 5.1 儀器與試劑64
• 5.2 實驗操作64-68
• 5.2.1 D-苯丙氨酸的合成64-65
• 5.2.2 (R)2氨基3(4-溴苯基)丙酸的合成65
• 5.2.3 (R)2氨基3(3-溴苯基)丙酸的合成65-66
• 5.2.4 (R)2氨基3(4-甲氧基苯基)丙酸的合成66
• 5.2.5 (R)2氨基3(3-甲氧基苯基)丙酸的合成66
• 5.2.6 (R)2氨基3(4-硝基苯基)丙酸的合成66-67
• 5.2.7 (R)2氨基3(3-硝基苯基)丙酸的合成67
• 5.2.8 (R)2氨基3(4-氟苯基)丙酸的合成67-68
• 5.2.9 (R)2氨基3(4-氯苯基)丙酸的合成68
• 5.3 結(jié)果與討論68-69
• 第六章 結(jié)論與展望69-71
• 參考文獻71-77
• 附錄77-92
• 個人簡歷、在學期間發(fā)表的學術論文與研究成果92-93
• 致謝93

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