本文關(guān)鍵詞：模擬微重力環(huán)境中肺炎克雷伯菌重要生理表型變化及其潛在機(jī)制研究

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【摘要】：肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)是一種廣泛存在于自然界及宿主體內(nèi)的革蘭陰性機(jī)會(huì)致病菌,在哺乳動(dòng)物中該菌主要定植于宿主腸道、呼吸道及生殖泌尿道黏膜表面。當(dāng)前肺炎克雷伯氏菌主要引起住院患者的院內(nèi)感染,包括呼吸道、尿道、血液及傷口感染等。在亞洲部分地區(qū),肺炎克雷伯氏菌是引發(fā)患者肝膿腫的主要病原體,并可繼發(fā)引起眼內(nèi)炎、腦膜炎等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥。此外,肺炎克雷伯氏菌抗菌藥物耐藥性問題日趨嚴(yán)重,特別是伴隨ESBLs及碳青霉烯類耐藥菌株的出現(xiàn)及流行,臨床治療該菌相關(guān)感染的藥物選擇極為有限。航天飛行中航天員免疫系統(tǒng)功能受抑,而在軌航天器內(nèi)部環(huán)境及航天員體內(nèi)也曾檢出肺炎克雷伯氏菌,對(duì)航天飛行中航天員的健康構(gòu)成潛在的威脅。微重力是太空環(huán)境的主要特點(diǎn)之一,但受限于實(shí)驗(yàn)資源的稀缺性,真實(shí)微重力環(huán)境中進(jìn)行細(xì)菌致病性及耐藥性研究機(jī)會(huì)極少。因此,基于地面模擬微重力技術(shù)的微生物研究必將為太空相關(guān)研究提供有益的補(bǔ)充和確證。借助于旋轉(zhuǎn)細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)(RCCS)及高截面比培養(yǎng)皿(HARV)的廣泛應(yīng)用,本研究以肺炎克雷伯氏菌ATCC BAA-1705為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,在正常重力或模擬微重力環(huán)境中平行培養(yǎng)該菌,觀察其多種生理特性(生物被膜形成、毒力及抗菌藥物敏感性等)的改變,采用高通量的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序(RNA-seq)、定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)結(jié)合傳統(tǒng)分子生物學(xué)技術(shù),探究相關(guān)表型變化可能的分子機(jī)制。本研究將兩臺(tái)RCCS設(shè)置為模擬微重力(SMG)及正常重力(NG)兩種工作模式,每24 h分別在兩組中傳代培養(yǎng)肺炎克雷伯氏菌,實(shí)驗(yàn)周期為2周。培養(yǎng)過程中應(yīng)用光學(xué)或電子顯微鏡連續(xù)監(jiān)測(cè)兩組中細(xì)菌菌落和菌體形態(tài)的變化;培養(yǎng)結(jié)束后取出培養(yǎng)物觀察兩組中肺炎克雷伯氏菌生理特性的改變,如利用菌落形態(tài)及結(jié)晶紫實(shí)驗(yàn)生物被膜形成情況,利用剛果紅和Calcofluor染色、纖維素酶消化和酵母細(xì)胞凝集等實(shí)驗(yàn)對(duì)肺炎克雷伯氏菌纖維素與III型菌毛的合成情況進(jìn)行定性及定量觀察。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行小鼠攻毒實(shí)驗(yàn),觀察兩組中肺炎克雷伯氏菌致病性差異。采用系列稀釋菌液涂布平板的方法分離呈現(xiàn)表型異質(zhì)性生長(zhǎng)的肺炎克雷伯氏菌亞群菌株,同樣分析了亞群菌株間生物被膜形成、纖維素與III型菌毛的合成、小鼠毒力及抗菌藥物敏感性等表型差異。通過高通量組學(xué)研究手段(如RNA-seq、定量蛋白質(zhì)組分析等)及qRT-PCR等實(shí)驗(yàn)分析重要表型相關(guān)基因表達(dá)在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上的差異。經(jīng)過2周的連續(xù)傳代培養(yǎng),本研究發(fā)現(xiàn)SMG組與NG組肺炎克雷伯氏菌均呈現(xiàn)出表型異質(zhì)性的生長(zhǎng)特點(diǎn),形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為長(zhǎng)鏈狀菌體的生成。與NG組比較,smg組肺炎克雷伯氏菌生物被膜形成能力增強(qiáng),小鼠毒力增強(qiáng)(腹腔注射107cfu細(xì)菌,14天觀察期內(nèi)smg組小鼠死亡率為50%,而ng組無小鼠死亡),與生物被膜相關(guān)的纖維素及iii型菌毛合成與表達(dá)也顯著升高。轉(zhuǎn)錄組測(cè)序顯示smg組肺炎克雷伯氏菌覆蓋基因組不同位置的171個(gè)基因表達(dá)發(fā)生變化,89個(gè)基因表達(dá)上調(diào),82個(gè)基因表達(dá)下調(diào),經(jīng)kegg分析88個(gè)差異表達(dá)基因可歸類為15個(gè)功能通路,主要涵蓋物質(zhì)代謝及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。rna-seq與qrt-pcr均證實(shí)smg組肺炎克雷伯氏菌iii型菌毛編碼基因(mrkabcdf)及其正向調(diào)控子編碼基因(mrkh)表達(dá)水平均為ng組對(duì)應(yīng)基因的兩倍以上。此外,本研究進(jìn)一步分析了肺炎克雷伯氏菌生長(zhǎng)過程中的表型異質(zhì)性。第2周培養(yǎng)結(jié)束時(shí),smg組或ng組培養(yǎng)物中均可分離得到4種肺炎克雷伯氏菌亞群菌株(命名為m1、m2、m3及m4),但兩組中亞群菌株構(gòu)成比例有不同之處。smg組m1亞群占比最高(79.6%),其次為m3亞群(17.9%),m2占比最低(2.5%);ng組大多數(shù)亞群菌株為m3(69.6%),其次為m1(29.8%),m2占比同樣最低(0.6%)。m4菌株在兩組中極為罕見,占比忽略不計(jì)。形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)m1亞群細(xì)胞周圍有莢膜,m2、m3及m4亞群細(xì)胞周圍均無莢膜存在,m2亞群細(xì)胞串聯(lián)排列形成鏈狀菌體結(jié)構(gòu)。表型實(shí)驗(yàn)顯示m2亞群生物被膜形成能力相對(duì)最強(qiáng),m4亞群次之,而m1及m3亞群幾無生物被膜形成能力。纖維素生成分析結(jié)果顯示與生物被膜形成密切相關(guān)的纖維素主要由m2亞群合成及表達(dá),其他亞群無纖維素生成或生成量極低;rna-seq結(jié)果證實(shí),相對(duì)于m1亞群纖維素合成基因的表達(dá)水平,smg環(huán)境中m2亞群中纖維素合成核心酶編碼基因bcsa1及bcsa2表達(dá)顯著上調(diào),其他纖維素合成相關(guān)基因中bcsc2與bcsd表達(dá)同樣顯著上調(diào),而bcsz2表達(dá)顯著下調(diào)。透射電鏡觀察顯示,smg環(huán)境中肺炎克雷伯氏菌4種亞群均可形成iii型菌毛;而甘露糖抵抗的酵母細(xì)胞凝集實(shí)驗(yàn)顯示m1亞群iii型菌毛形成最多,m2及m3亞群次之,m4亞群最少,與rna-seq結(jié)果一致。小鼠毒力實(shí)驗(yàn)中(腹腔注射107cfu細(xì)菌),smg環(huán)境中培養(yǎng)的m1亞群毒力相對(duì)最強(qiáng)(14天觀察期內(nèi)小鼠死亡率為75%),其他亞群同等菌量攻毒后觀察期內(nèi)均未引起小鼠死亡�？咕幬锩舾行詫�(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示m2亞群對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物敏感性增強(qiáng),其他亞群菌株對(duì)該類抗菌藥物敏感性無明顯變化;qrt-pcr證實(shí)與m1亞群對(duì)應(yīng)基因相比,m2亞群中kpc-2型碳青霉烯酶編碼基因blakpc-2表達(dá)顯著降低,而其耐藥相關(guān)的外膜孔蛋白編碼基因(ompk36)及外排泵編碼基因(acrab)表達(dá)無明顯變化。此外,定量蛋白質(zhì)組學(xué)研究顯示,相對(duì)于m1亞群,m2亞群157個(gè)蛋白表達(dá)發(fā)生顯著變化,其中36個(gè)蛋白表達(dá)顯著增多,121個(gè)蛋白表達(dá)顯著減少。其中M2亞群KPC-2型碳青霉烯酶表達(dá)顯著降低(為M1亞群0.21倍),而外膜孔蛋白及外排泵相關(guān)蛋白表達(dá)無明顯變化,與qRT-PCR一致。上述結(jié)果證實(shí)碳青霉烯酶表達(dá)下降是M2亞群對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物敏感性增強(qiáng)的主要原因。SMG環(huán)境中肺炎克雷伯氏菌生物被膜形成能力增強(qiáng)與其纖維素及III型菌毛合成及表達(dá)增多密切相關(guān),小鼠毒力增強(qiáng)與該環(huán)境中毒力較強(qiáng)的M1亞群比例更高相關(guān)。為適應(yīng)SMG環(huán)境,肺炎克雷伯氏菌呈現(xiàn)表型異質(zhì)性的生長(zhǎng)特點(diǎn),及最初菌株可分化產(chǎn)生生理特點(diǎn)差異較大的亞群菌株。M2亞群串聯(lián)排列的鏈狀菌體顯示出細(xì)菌間相互黏附的多細(xì)胞行為;纖維素對(duì)維持M2亞群菌體間相互黏附及生物被膜形成有重要作用;本研究中KPC-2型碳青霉烯酶編碼基因由質(zhì)粒攜帶,M2亞群中該酶表達(dá)水平降低可能與質(zhì)�？截悢�(shù)下降有關(guān),其具體機(jī)制值得進(jìn)一步研究。本研究旨在探索模擬微重力條件下肺炎克雷伯氏菌重要生理特性的改變及其相關(guān)機(jī)制,驗(yàn)證并補(bǔ)充現(xiàn)有空間微生物學(xué)領(lǐng)域的相關(guān)研究成果,預(yù)測(cè)可能病原細(xì)菌的空間變異趨勢(shì),為研究空間環(huán)境下肺炎克雷伯氏菌的變異機(jī)制研究提供了研究思路和技術(shù)平臺(tái)。同時(shí),為深入研究肺炎克雷伯氏菌的地面感染機(jī)制提供有潛在價(jià)值的靶標(biāo)。
【關(guān)鍵詞】：模擬微重力 肺炎克雷伯氏菌 表型異質(zhì)性 生物被膜 抗菌藥物敏感性
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R85
【目錄】：

• 英文縮略語(yǔ)5-6
• 中文摘要6-9
• Abstract9-12
• 前言12-20
• 1. 空間環(huán)境中存在感染性疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)12
• 2. 肺炎克雷伯氏菌流行病學(xué)特點(diǎn)及生物學(xué)特征12-14
• 3. 模擬微重力設(shè)備特性及應(yīng)用14-15
• 4. 微重力或模擬微重力環(huán)境中細(xì)菌生理變化研究概況15-16
• 5. 本研究特點(diǎn)及創(chuàng)新性16-17
• 參考文獻(xiàn)17-20
• 第一部分 模擬微重力環(huán)境中肺炎克雷伯氏菌生物被膜形成及毒力變化研究20-43
• 1. 引言20-22
• 2. 技術(shù)路線22-23
• 3. 材料23-24
• 3.1. 實(shí)驗(yàn)菌株23
• 3.2. 試劑與溶液23-24
• 3.3. 主要儀器與耗材24
• 4. 方法24-31
• 4.1. 細(xì)菌培養(yǎng)24-25
• 4.2. 肺炎克雷伯氏菌菌體觀察25
• 4.3. 生物被膜形成能力評(píng)價(jià)25-26
• 4.4. 酵母細(xì)胞及豚鼠紅細(xì)胞凝集試驗(yàn)26-27
• 4.5. 小鼠毒力實(shí)驗(yàn)27
• 4.6. 轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析27-28
• 4.7. qRT-PCR驗(yàn)證28-30
• 4.8．統(tǒng)計(jì)學(xué)分析30-31
• 5. 結(jié)果與討論31-40
• 5.1. SMG組與NG組肺炎克雷伯氏菌菌體觀察31-32
• 5.2. SMG組與NG組肺炎克雷伯氏菌生物被膜形成差異32-33
• 5.3. SMG組與NG組肺炎克雷伯氏菌纖維素生成分析33-34
• 5.4. SMG組與NG組肺炎克雷伯氏菌III型菌毛表達(dá)分析34-35
• 5.5. 小鼠毒力實(shí)驗(yàn)結(jié)果35-36
• 5.6. 轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果36-39
• 5.7. qRT-PCR驗(yàn)證結(jié)果39-40
• 6. 小結(jié)40-41
• 參考文獻(xiàn)41-43
• 第二部分肺炎克雷伯氏菌表型異質(zhì)性研究43-69
• 1. 引言43-44
• 2. 技術(shù)路線44-45
• 3. 材料45-46
• 3.1. 實(shí)驗(yàn)菌株45
• 3.2. 主要試劑與試劑盒45-46
• 3.3. 主要儀器與耗材46
• 4. 方法46-51
• 4.1. 亞群菌株分離、鑒定與形態(tài)觀察46-47
• 4.2. 亞群菌株生物被膜形成能力評(píng)價(jià)47
• 4.3. 亞群菌株纖維素生成分析47-48
• 4.4. 亞群菌株III型菌毛表達(dá)分析48
• 4.5. 亞群菌株抗菌藥物敏感性實(shí)驗(yàn)48-49
• 4.6. 亞群菌株小鼠毒力實(shí)驗(yàn)49
• 4.7. qRT-PCR檢測(cè)亞群菌株基因表達(dá)差異49-50
• 4.8. 定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)分析M1亞群與M2亞群蛋白表達(dá)差異50
• 4.9. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析50-51
• 5. 結(jié)果與討論51-64
• 5.1. 亞群菌株分離與鑒定結(jié)果51-53
• 5.2. 亞群菌株形態(tài)觀察53-56
• 5.3. 亞群菌株生物被膜形成能力評(píng)價(jià)56
• 5.4. 亞群菌株纖維素生成分析56-57
• 5.5. 亞群菌株III型菌毛表達(dá)分析57-58
• 5.6. 亞群菌株藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果58-59
• 5.7. 亞群菌株小鼠毒力實(shí)驗(yàn)59-60
• 5.8. qRT-PCR結(jié)果60-63
• 5.9. 定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析結(jié)果63-64
• 6．小結(jié)64-66
• 參考文獻(xiàn)66-69
• 附表69-84
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷84-85
• 致謝85-86

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5 康金超;細(xì)胞骨架系統(tǒng)對(duì)力學(xué)變化響應(yīng)的研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2015年

6 吳彬;模擬微重力對(duì)K562細(xì)胞紅系分化及細(xì)胞骨架的影響研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

7 李奕霄;模擬微重力對(duì)斑馬魚細(xì)胞周期及cep135表達(dá)的影響[D];大連海事大學(xué);2016年

8 呂雨鑫;地面模擬微重力育種系統(tǒng)的控制方法研究[D];黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué);2016年

9 馬雯雯;模擬微重力下脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育研究模型建立[D];大連海事大學(xué);2010年

10 毛新建;模擬微重力對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖和遷移的影響及相關(guān)分子機(jī)理研究[D];重慶大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：786012