本文選題：肝硬化 + 肝藏血　； 參考：《北京中醫(yī)藥大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：目的本研究在對中藥聯(lián)合核苷(酸)類似物治療代償期乙肝肝硬化隨機(jī)對照試驗進(jìn)行系統(tǒng)綜述的基礎(chǔ)上,探索基于中醫(yī)“肝藏血主疏泄”肝臟象理論的臨床研究思路與方案,觀測、分析并比較基于不同組方原則的中藥復(fù)方的干預(yù)效果及其差異性,為從西醫(yī)肝實體病變角度闡釋“肝藏血主疏泄”肝臟象理論的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵提供一定依據(jù)。方法1.通過檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed和Cochrane library,納入符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)或半隨機(jī)的臨床試驗,由兩名研究人員獨立提取資料信息并進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量的評估,采用RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,對使用了相同中藥和相同核苷(酸)類似物的研究進(jìn)行Meta分析。2.采用區(qū)組隨機(jī)、對照、盲法的臨床試驗設(shè)計,將144例患者隨機(jī)分至A、B、C三組,分別給予A方(益氣健脾、疏肝理氣、軟堅通絡(luò))、B方[益氣健脾、疏肝理氣、軟堅通絡(luò)、滋陰養(yǎng)血(柔肝)]和C方(模擬劑),進(jìn)行為期6個月的干預(yù)。于干預(yù)前、后進(jìn)行宏觀指標(biāo)(生存質(zhì)量、證候要素積分、中醫(yī)癥狀分值)和微觀指標(biāo)(肝功能、凝血功能、門靜脈和脾靜脈血流動力學(xué))的檢測。從總體及分層比較(以性別和靜止期/活動期作為分層因素)的角度,對A、B、C三組的宏、微觀指標(biāo)進(jìn)行干預(yù)前、后的組內(nèi)比較、組間比較,以及三組各自在性別間和分期間的比較,以P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1中藥聯(lián)合核苷(酸)類似物治療代償期乙型肝炎肝硬化的系統(tǒng)綜述檢索到4204篇文獻(xiàn),最終納入分析的有45篇,共包含3497名受試者。根據(jù)中藥復(fù)方的藥物組成,可分為26種中藥復(fù)方。核苷(酸)類似物有3種[拉米夫定(LAM)、恩替卡韋(ETV)、阿德福韋酯(ADV)]。Meta分析結(jié)果提示,同單用ETV或ADV相比,復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合ETV、大黃蟄蟲丸聯(lián)合ADV和扶正化瘀片聯(lián)合ADV在降低透明質(zhì)酸(HA)上表現(xiàn)出更好的效果；扶正化瘀片聯(lián)合ADV和復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合ADV在降低層粘連蛋白(LN)上表現(xiàn)出更好的效果；扶正化瘀片聯(lián)合ADV在改善Ⅲ型前膠原蛋白(PC-Ⅲ)上優(yōu)于單用ADV。定性分析顯示,除白蛋白(ALB)外,聯(lián)合用藥在改善肝組織活檢、HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ型膠原蛋白(Ⅳ-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)和肝臟硬度值方面具有較好的療效。沒有研究報告生存質(zhì)量和嚴(yán)重不良事件。2中醫(yī)藥干預(yù)乙型肝炎肝硬化的隨機(jī)對照臨床試驗研究隨機(jī)入組144例符合納排標(biāo)準(zhǔn)的受試者,其中,12例脫落,最終納入分析的有132例。無論分層與否,受試者三組間的性別、年齡、活動期/靜止期,以及基線的宏微觀指標(biāo)均衡可比(P0.05)。(1)中醫(yī)藥干預(yù)對代償期乙肝肝硬化患者生存質(zhì)量的影響。干預(yù)后,三組患者的慢性肝臟疾病量表(CLDQ)總分值及因子分值均呈現(xiàn)升高趨勢。①組內(nèi)比較：干預(yù)6個月后,三組患者的CLDQ總分值及因子分值均有不同程度的改善,其中有統(tǒng)計學(xué)差異者為：A組中的總分值、焦慮(WO),以及男性的總分值、情感功能(EF)、WO,女性的WO,活動期的總分值、WO,靜止期的CLDQ總分值、WO；B組中的系統(tǒng)癥狀(SS)、EF、WO,以及女性的SS、EF,靜止期的SS、EF;C組中的總分值、困乏(FA)、EF、WO,以及男性的總分值、FA、EF、WO,女性的FA,活動期的總分值、FA,靜止期的總分值、FA、EF、 WO。②組間比較：除FA(CBA)外,均無統(tǒng)計學(xué)差異。③A/B/C組在性別間、分期間干預(yù)效果的比較：男性vs女性：僅有B組的總分值、腹部癥狀(AS)、FA、活動能力(AC)及WO有統(tǒng)計學(xué)差異,以女性的改善幅度大于男性；活動期vs靜止期：僅有C組的FA有統(tǒng)計學(xué)差異,以活動期的改善幅度大于靜止期。(2)中醫(yī)藥干預(yù)對代償期乙肝肝硬化患者證候要素及中醫(yī)癥狀的影響。干預(yù)后,三組患者的證候要素積分及中醫(yī)癥狀積分大多呈現(xiàn)降低趨勢。①組內(nèi)比較：A組的氣虛、氣滯、血瘀、陰虛、陽虛、血虛、中醫(yī)癥狀總積分、急躁易怒-程度、肌膚瘙癢、面-晦暗程度、目澀頻次、脅痛-頻次、脅痛-程度、脅部不適-頻次、脅部不適-程度、惡心、腹痛-頻次、筋脈拘攣-頻次、筋脈拘攣-程度、厭食油膩和渴不欲飲,大便異常-大便溏瀉,以及男性的氣虛、氣滯、陽虛、血虛、中醫(yī)癥狀總積分、疲乏無力-程度、自汗-頻次、肌膚瘙癢、目澀-頻次、脅脹-頻次、脅脹-程度、脅痛-頻次、脅痛-程度、脅部不適-頻次、脅部不適-程度、惡心、筋脈拘攣-頻次、厭食油膩、口渴不欲飲,女性的陽虛、畏寒-頻次、畏寒-程度、面色-晦暗程度、脅痛-頻次、厭食油膩、口渴不欲飲,大便異常-大便溏瀉,活動期的血虛、中醫(yī)癥狀總積分、肌膚瘙癢、面色-晦暗程度、眩暈-程度、脅痛-頻次、脅痛-程度、惡心、胃脘疼痛-程度、胃脘疼痛-頻次、腰腿發(fā)冷-頻次、筋脈拘攣-頻次、筋脈拘攣-程度、厭食油膩、口渴不欲飲,靜止期中A組的氣虛、陰虛、陽虛、中醫(yī)癥狀總積分、疲乏無力-程度、急躁易怒-程度、面色-晦暗程度、目澀-頻次、目澀-程度、脅痛-頻次、惡心、厭食油膩、口渴欲飲-頻次、口渴不欲飲有統(tǒng)計學(xué)差異；B組的氣滯、陰虛、陽虛、中醫(yī)癥狀總積分、疲乏無力-頻次、急躁易怒-程度、齒衄-頻次、齒衄-程度、肌膚干燥、目澀-程度、胸悶-頻次、太息、惡心、胃脘痞悶或脹滿-頻次、筋脈拘攣-頻次、筋脈拘攣-程度、厭食油膩、渴不欲飲,大便異常-大便溏瀉,男性的氣虛、陰虛、陽虛、血虛、中醫(yī)癥狀總積分、疲乏無力-頻次、疲乏無力-程度、急躁易怒-頻次、齒衄-頻次、胸悶-頻次、胸悶-程度、太息、惡心、呃逆、腰膝酸軟/腰膝酸痛-頻次、腰膝酸軟/腰膝酸痛-程度、厭食油膩、大便異常-大便溏瀉,女性的肌膚干燥、惡心、厭食油膩、口渴不欲飲、多夢、足脛部浮腫-程度,活動期的陰虛、血虛、中醫(yī)癥狀總積分、盜汗-頻次、盜汗-程度、急躁易怒-頻次、鼻衄-頻次、鼻衄-程度、肌膚甲錯、肌膚干燥、目澀-程度、惡心、呃逆、筋脈拘攣-頻次、筋脈拘攣-程度、厭食油膩、口渴不欲飲,靜止期的陽虛、中醫(yī)癥狀總積分、疲乏無力-頻次、急躁易怒-頻次、齒衄-頻次、面色-晦暗程度、太息、惡心、厭食油膩、盜汗-頻次、大便異常-大便溏瀉有統(tǒng)計學(xué)差異；C組的氣虛、氣滯、陰虛、陽虛、血虛、中醫(yī)癥狀總積分、疲乏無力-頻次、疲乏無力-程度、少氣懶言-頻次、少氣懶言-程度、手足心熱、畏寒-頻次、自汗-頻次、盜汗-頻次、盜汗-程度、面色-晦暗程度、太息、惡心、呃逆、腹脹-程度、腰膝酸軟/腰膝酸痛-頻次、腰膝酸軟/腰膝酸痛-程度、腰腿發(fā)冷-頻次、腰腿發(fā)冷-程度、筋脈拘攣-頻次、筋脈拘攣-程度、厭食油膩、渴不欲飲、失眠-程度,以及男性的氣虛、氣滯、陰虛、陽虛、血虛、中醫(yī)癥狀總積分、疲乏無力-頻次、疲乏無力-程度、少氣懶言-頻次、少氣懶言-程度、午后低熱、畏寒-頻次、畏寒-程度、盜汗-頻次、盜汗-程度、肌膚瘙癢、面色-晦暗程度、脅部不適-程度、惡心、腹脹-程度、腰腿發(fā)冷-頻次、腰腿發(fā)冷-程度、厭食油膩、口渴不欲飲、失眠-頻次、失眠-程度、多夢、女性的陰虛、面色-晦暗程度、惡心、腰腿發(fā)冷-頻次、筋脈拘攣-頻次、筋脈拘攣-程度、厭食油膩,活動期的氣虛、陽虛、濕熱、血虛、中醫(yī)癥狀總積分、肌膚瘙癢、肌膚干燥、面色-晦暗程度、脅部不適-程度、惡心、呃逆、胃脘疼痛-頻次、腰腿發(fā)冷-頻次、腰腿發(fā)冷-程度、厭食油膩、口渴不欲飲,靜止期的氣虛、陰虛、陽虛、血虛、中醫(yī)癥狀總積分、疲乏無力-頻次、疲乏無力-程度、少氣懶言-頻次、少氣懶言-程度、情緒低落-程度、面色-晦暗程度、惡心、腰腿發(fā)冷-頻次、腰腿發(fā)冷-程度、筋脈拘攣-頻次、筋脈拘攣-程度、厭食油膩、口渴不欲飲有統(tǒng)計學(xué)差異。②組間比較：僅氣虛(CBA)、疲乏無力-頻次(CBA)、目昏(CBA)、腰膝酸軟／腰膝酸痛-頻次(CBA)、腰腿發(fā)冷-頻次(CBA)、腰腿發(fā)冷-程度(CBA),男性的午后低熱(CBA)、女性的腰膝酸軟／腰膝酸痛-頻次(CBA)、腰膝酸軟／腰膝酸痛-程度(CBA),活動期的盜汗-頻次(BCA)和盜汗-程度(BCA),靜止期的氣虛(CAB)、疲乏無力-頻次(CBA)、疲乏無力-程度(CAB)、食欲減退-頻次(CAB)和食欲減退-程度(CAB)三組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。③A/B/C組在性別間、分期間干預(yù)效果的比較：男性vs女性：A組的陰虛、中醫(yī)癥狀總積分、目澀-頻次、目澀-程度、太息、腰膝酸軟/腰膝酸痛-頻次、腰膝酸軟/腰膝酸痛-程度、腰腿發(fā)冷-頻次、腰腿發(fā)冷-程度、厭食油膩、失眠-頻次、失眠-程度有統(tǒng)計學(xué)差異；B組的氣虛、陰虛、中醫(yī)癥狀總積分、疲乏無力-頻次、疲乏無力-程度、少氣懶言-頻次、少氣懶言-程度、足脛部浮腫-頻次、足脛部浮腫-程度、眩暈-頻次、眩暈-程度、胸悶-頻次、胸悶-程度、太息、脅痛-頻次、脅痛-程度、噯氣、呃逆、腰膝酸軟/腰膝酸痛-頻次、腰膝酸軟/腰膝酸痛-程度、腰腿發(fā)冷-頻次、腰腿發(fā)冷-程度、嗜睡-頻次有統(tǒng)計學(xué)差異；C組的中醫(yī)癥狀總積分、午后低熱、紫斑、足脛部浮腫-頻次、足脛部浮腫-程度、面色-晦暗程度、眩暈-頻次、眩暈-程度、惡心、嘔吐、口味異常-口甜-頻次、口味異常-口甜-程度、失眠-頻次、失眠-程度有統(tǒng)計學(xué)差異。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn),A方和C方對男性上述表現(xiàn)的改善幅度均大于女性,而B方對女性的眩暈-頻次、眩暈-程度、太息和脅痛-程度的改善幅度優(yōu)于男性�；顒悠趘s靜止期：A組的疲乏無力-程度、口味異常-口苦-頻次、口味異常-口苦-程度、夜尿頻多有統(tǒng)計學(xué)差異；B組的盜汗-頻次、盜汗-程度有統(tǒng)計學(xué)差異：C組的氣滯、疲乏無力-頻次、疲乏無力-程度、情緒低落-頻次、情緒低落-程度、急躁易怒-頻次、急躁易怒-程度、食欲減退-頻次、食欲減退-程度有統(tǒng)計學(xué)差異。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn),A方(除疲乏無力-程度外)和B方對活動期患者上述表現(xiàn)的改善幅度均大于靜止期,而C方對靜止期的上述表現(xiàn)的改善幅度均優(yōu)于活動期。(3)中醫(yī)藥干預(yù)對代償期乙肝肝硬化患者肝功能的影響。干預(yù)后,肝臟蛋白質(zhì)的代謝功能均有較明顯的改善。①組內(nèi)比較：A組的白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、直接膽紅素(DBIL)、總膽紅素(TBIL)、間接膽紅素(IBIL)、堿性磷酸酶(ALP),男性的ALB、PA、膽堿酯酶(CHE)、TBIL、IBIL、ALP,靜止期的DBIL、 TBIL、IBIL、ALP有統(tǒng)計學(xué)差異；B組的ALB、A/G、PA、DBIL、TBIL、IBIL,男性的ALB、PA、DBIL、TBIL、IBIL,女性的白蛋白/球蛋白(A/G)、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT),活動期的ALB、PA、DBIL、TBIL、IBIL,靜止期的GLB、TBIL、IBIL、ALP有統(tǒng)計學(xué)差異；C組的PA、CHE,男性的CHE,靜止期的A/G、PA、DBIL、ALP有統(tǒng)計學(xué)差異。②組間比較,男性的ALP (BAC),女性的A/G (ABC)、CHE (ACB),活動期的DBIL (CAB)、 TBIL (CAB)、IBIL(CAB)干預(yù)后三組間有統(tǒng)計學(xué)差異。③A/B/C組在性別間、分期間干預(yù)效果的比較：男性vs女性：A組PA；B組PA, GGT, TBA, CHE, ALT;以及C組GLB, A/G, ALB, PA, ALP差異有統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn),A方對于男性PA的改善幅度大于女性,而B方在改善女性GGT、TBA、ALT上優(yōu)于男性�；顒悠趘s靜止期：A組的DBIL、TBIL、IBIL、ALT、AST、GGT、TBA;B組的DBTL、TBIL、IBIL;以及C組的TP、DBIL、TBIL、IBIL有統(tǒng)計學(xué)差異。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn),A方對于活動期患者肝臟膽紅素代謝功能的改善幅度優(yōu)于B方,而B方對于靜止期患者膽紅素代謝功能的改善幅度優(yōu)于A方。(4)中醫(yī)藥干預(yù)對代償期乙肝肝硬化患者肝臟凝血功能的影響。干預(yù)后,三組的凝血指標(biāo)均有不同程度的改變。①組內(nèi)比較：A組的凝血酶原活動度(PTA),女性的PTA,靜止期的PTA、活化部分凝血活酶時間(APTT)有統(tǒng)計學(xué)差異；B組的PTA,男性的PTA、血漿纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時間比值(INR),靜止期的PTA有統(tǒng)計學(xué)差異；C組的PTA、APTT、FIB凝血酶原時間(PT)、INR,男性的PTA、APTT、FIB、PT、INR,女性的APTT,活動期的PTA、APTT、FIB,靜止期的PTA、INR、PT有統(tǒng)計學(xué)差異。②組間比較,男性的FIB(A組優(yōu)于B組優(yōu)于C組),女性的APTT(C組優(yōu)于A組優(yōu)于B組))在三組間有統(tǒng)計學(xué)差異。③A/B/C組在性別間、分期間干預(yù)效果的比較：男性vs女性：C組中的FIB在性別間有統(tǒng)計學(xué)差異。A方和B方在性別間均無統(tǒng)計學(xué)差異�；顒悠趘s靜止期：A組的PT、INR、APTT;B組的PT、PTA、INR、APTT、凝血酶時間(TT)、FIB;以及C組的FIB在兩期間有統(tǒng)計學(xué)差異。A方在改善活動期患者的PT和INR上優(yōu)于靜止期,而B方在改善靜止期患者的PT、PTA和TT上優(yōu)于活動期患者。(5)中醫(yī)藥干預(yù)對代償期乙肝肝硬化患者門靜脈和脾靜脈血流動力學(xué)的影響。干預(yù)后,三組的門靜脈和脾靜脈血流動力學(xué)指標(biāo)均有不同程度的改善。①組內(nèi)比較：A組中男性的門靜脈內(nèi)徑(Dpv)有統(tǒng)計學(xué)差異；B組的門靜脈平均血流速度(Vpv)和門靜脈血流量(Qpv)有統(tǒng)計學(xué)差異。②組間比較,三組間均無統(tǒng)計學(xué)差異。③A/B/C組在性別間、分期間干預(yù)效果的比較：男性vs女性：B組的VPv有統(tǒng)計學(xué)差異。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn),男性優(yōu)于女性�；顒悠趘s靜止期：A組的Dpv和B組的脾靜脈內(nèi)徑(Dsv)和脾靜脈血流量(Qsv)有統(tǒng)計學(xué)差異。進(jìn)一步比較,A方在改善靜止期患者Dpv上優(yōu)于活動期患者。B方在改善靜止期患者Dsv和Qsv上優(yōu)于活動期患者。3兩方對代償期乙型肝炎肝硬化患者效應(yīng)趨勢的差異分析及啟示通過進(jìn)一步對A、B兩方的干預(yù)效應(yīng)趨勢予以分析發(fā)現(xiàn),兩方對宏微觀指標(biāo)的改善幅度存在一定的差異。相對而言,A方對男性和活動期患者宏微觀指標(biāo)的改善幅度較大,B方對女性的改善幅度較好,但對活動期患者較差。結(jié)論(1)基于文獻(xiàn)研究,中藥聯(lián)合核苷(酸)類似物對代償期乙肝肝硬化患者的治療較單用核苷(酸)類似物具有一定的優(yōu)勢。(2)經(jīng)三方治療后,三組的宏微觀指標(biāo)均有不同程度的改善,且部分有統(tǒng)計學(xué)差異。但是,三組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。(3)A方對男性和活動期患者宏微觀指標(biāo)的改善幅度較大,B方對女性的改善幅度較好,但對活動期患者較差。(4)根據(jù)A、B兩方對男性、女性及靜止期與活動期的效應(yīng)差異,可為闡釋中醫(yī)“肝藏血主疏泄”的理論及指導(dǎo)臨床運(yùn)用中醫(yī)藥干預(yù)該病提供一定啟示,即在臨床上運(yùn)用中藥對乙型肝炎肝硬化這種具有復(fù)雜病機(jī)的疾病進(jìn)行治療的時候,還須在全面考慮疾病的不同階段(如靜止期與活動期等)和患者的個體差異(如男、女等)等所導(dǎo)致的不同綜合反應(yīng)狀態(tài)的基礎(chǔ)上,調(diào)整用藥。
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【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R259
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本文編號：1839186