發(fā)布時間：2018-01-15 00:04

  本文關(guān)鍵詞：中醫(yī)藥療效評價隊列研究方法學(xué)探索　出處：《遼寧中醫(yī)藥大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的:中醫(yī)臨床實踐的特點是辨證論治,強調(diào)綜合療法對人體的整體調(diào)節(jié),在臨床實踐中,中醫(yī)師根據(jù)患者的病情、體質(zhì)、證型及患者的治療意愿等,結(jié)合中醫(yī)理論和自身的經(jīng)驗,給予患者個體化的治療方案,而且治療方案常常會隨著疾病的進展或證候的變化而改變。在進行中醫(yī)藥臨床療效評價時,如何客觀、充分地反映中醫(yī)藥復(fù)雜干預(yù)的真實臨床療效,一直是中醫(yī)臨床療效評價研究中急需解決的問題。目前開展的大量中醫(yī)藥臨床研究基本沿用新藥研發(fā)的模式,采用隨機對照試驗的設(shè)計,但是由于隨機對照試驗在評價復(fù)雜干預(yù)的療效方面存在一定的局限性,所得出的結(jié)論與中醫(yī)藥真實臨床療效可能存在一定的差距,因此需要嘗試采用觀察性研究的方法進行評價。隊列研究是觀察性流行病學(xué)研究的主要方法,在循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)等級中僅次于隨機對照試驗,其研究的原理是將特定患病人群根據(jù)是否接受某種治療措施而自然形成治療組和對照組,或接受不同強度的治療措施分為不同的觀察組別,然后追蹤隨訪一定時間,比較各組間結(jié)局事件的發(fā)生率(如病死率)。近些年來,隊列研究在中醫(yī)藥療效評價領(lǐng)域開始受到重視,尤其是國家的一些重大中醫(yī)藥臨床研究課題已經(jīng)開始采用隊列研究的方法。但鑒于目前流行病學(xué)教材及參考書關(guān)于隊列研究的介紹主要集中在疾病的病因或危險因素研究領(lǐng)域,關(guān)于治療性隊列研究的介紹極少,尤其是針對中醫(yī)藥領(lǐng)域療效評價中采用隊列研究的方案制定尚無現(xiàn)成的指南或指導(dǎo)性建議。一些中醫(yī)藥臨床科研人員在撰寫隊列研究方案常常模仿臨床試驗的設(shè)計,未能體現(xiàn)觀察性研究的特點。為此,中醫(yī)藥隊列研究療效評價急需方法學(xué)的建議和指導(dǎo)。本研究的目的:首先,系統(tǒng)地獲取傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)療效評價的隊列研究并評價其方法學(xué)質(zhì)量,通過比較國內(nèi)中文發(fā)表的中醫(yī)學(xué)隊列研究和國際英文發(fā)表的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)隊列研究的質(zhì)量,獲得當(dāng)前國內(nèi)中醫(yī)藥療效評價隊列研究的現(xiàn)狀和存在的不足;其次,根據(jù)隊列研究設(shè)計的基本原理,結(jié)合中國當(dāng)前中醫(yī)藥隊列研究中存在的問題,制定《中醫(yī)藥臨床療效評價隊列研究方案制定的方法學(xué)建議》,為臨床科研人員設(shè)計和撰寫觀察性隊列研究提供參考的設(shè)計方案;第三,由于中醫(yī)藥隊列研究的統(tǒng)計分析方法不同于常規(guī)的臨床試驗,本研究針對中醫(yī)藥隊列研究統(tǒng)計分析方案的制定進行探索,旨在為隊列研究的數(shù)據(jù)處理和高水平論文的發(fā)表提供參考。通過上述三個方面的研究工作,力求建立適用于中醫(yī)藥療效評價的隊列研究方法學(xué)指導(dǎo),為中醫(yī)臨床實踐提供更全面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。方法:1傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)療效評價中隊列研究的質(zhì)量評價系統(tǒng)檢索CNKI、VIP(維普)、Sino Med、萬方、Pubmed、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫,入選標準為采用隊列研究評價傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)療法療效的文獻,文獻類型不作限定,語種限于中文和英文。檢索時間自建庫日期至2015年12月31日。兩名研究者獨立閱讀和篩選文獻,并對納入文獻進行資料提取。提取的信息包括:作者、發(fā)表年份、期刊名稱、期刊影響因子(英文:2014年SCI影響因子;中文:CNKI綜合影響因子)、研究開展的國家/地區(qū)、基金資助、疾病名稱并按《國際疾病以及相關(guān)健康狀況分類標準(第十版)》(ICD-10)分類等。方法學(xué)質(zhì)量評價依據(jù)Newcastle-Ottawa Scale(NOS)隊列研究方法學(xué)評價量表逐條對納入評價的隊列研究進行質(zhì)量評價。NOS量表分為研究人群的選擇(4分)、組間可比性(2分)和結(jié)果測量(3分)3個欄目共9個條目,最高可累計9分,分值越高質(zhì)量越好。除此之外,補充方法學(xué)質(zhì)量評價條目:樣本量及估算、納入/排除標準、治療方案的界定、主要結(jié)局指標類型、隨訪情況、亞組分析、敏感性分析、隊列遷移情況、知情同意和倫理審查等。根據(jù)隊列研究和臨床試驗在方法學(xué)設(shè)計上的不同,對納入的文獻重新區(qū)分其研究類型。2建立《中醫(yī)藥療效評價隊列研究的方案制定的方法學(xué)建議》系統(tǒng)收集關(guān)于觀察性研究、隊列研究設(shè)計的方法學(xué)指導(dǎo)、指南和相關(guān)文獻及書籍,根據(jù)隊列研究設(shè)計的原理和關(guān)鍵要點,檢索中醫(yī)藥臨床研究復(fù)雜干預(yù)方法學(xué)研究,總結(jié)中醫(yī)藥不同于西醫(yī)臨床研究的特色之處;同時,結(jié)合本課題第一部分研究發(fā)現(xiàn)的當(dāng)前中醫(yī)藥隊列研究設(shè)計中存在的問題和不足,初步構(gòu)建《中醫(yī)藥療效評價隊列研究的方案制定的方法學(xué)建議》的提綱,在此基礎(chǔ)上豐富、完整初稿。通過專家咨詢法將本研究制定的《中醫(yī)藥療效評價隊列研究的方案制定的方法學(xué)建議》初稿,邀請6位具有高級專業(yè)技術(shù)職稱的方法學(xué)專家和中醫(yī)臨床醫(yī)生評閱,并給出補充、修改意見和建議。本研究以紙質(zhì)或電子郵件的方式發(fā)送給各位專家,回收專家的反饋信息并進一步完善、修改。3中醫(yī)藥隊列研究統(tǒng)計分析計劃的要點研究統(tǒng)計分析計劃是研究方案的重要組成部分,但可以作為獨立的方案撰寫。本部分將探索中醫(yī)藥隊列研究統(tǒng)計分析計劃應(yīng)涵蓋的內(nèi)容,并以已開展的中醫(yī)藥前瞻性隊列研究的實際數(shù)據(jù)為支撐,著重探討協(xié)變量校正的統(tǒng)計分析方法:對基線不可比的情況,采用分層分析、傾向評分匹配等方法校正;對于數(shù)據(jù)缺失較多的情況,重復(fù)測量的計量資料分別采用重復(fù)測量方差分析、廣義評估方程(Generalized Estimating Equations,GEE)模型和廣義線性混合模型(Generalized Linear Mixed Models,GLMM)進行分析,并比較統(tǒng)計分析的結(jié)果;二分類重復(fù)測量資料分別采用Logistics回歸和GEE、GLMM三種模型分析,并比較統(tǒng)計分析結(jié)果。結(jié)果:1傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)隊列研究的現(xiàn)狀和方法學(xué)質(zhì)量本研究最終納入152篇傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)療效評價的隊列研究文獻,39篇英文包括了14個國家和地區(qū)的16種傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)療法,其中中國開展的中藥、中西醫(yī)結(jié)合居多(14篇)、其次為德國的順勢療法(8篇);113篇中文為國內(nèi)16個省/市開展的中醫(yī)藥療效研究,且尤以北京、廣東、上海地區(qū)開展居多(80篇)。國際、國內(nèi)的隊列研究文獻均呈逐年上升趨勢,并在2013年達到高峰。本研究納入文獻共計190339例觀察對象,其中,英文文獻樣本量平均5069例,中文平均190例。本研究中共有93篇文獻(占全部文獻61.18%)進行了隨訪,其中,英文29篇,中文64篇。本研究納入文獻NOS評分主要集中在4-7分(138篇,占全部文獻90.97%),平均為5.32±1.27分,英文發(fā)表的文獻平均5.92±1.31分,中文5.12±1.19,英文文獻NOS評分略高于中文文獻,且有統(tǒng)計學(xué)差異(t=3.558,P=0.001)。本研究納入的152篇文獻均宣稱為“隊列研究”,但經(jīng)過方法學(xué)要點的評價,重新判定本研究納入文獻的設(shè)計類型,真正意義上的隊列研究為78篇(英文37篇;中文41篇),其中19篇為數(shù)據(jù)庫研究(英文7篇,中文12篇);5篇中文文獻同時提到“隊列研究”和“隨機分組”,應(yīng)為“隨機對照試驗”;69篇(45.39%)不符合觀察性隊列研究的特點,如:剔除依從性差或違背治療方案者、經(jīng)過嚴格的納入/排除標準篩選病例評價簡單干預(yù)的特異性療效,這些研究實際應(yīng)為臨床對照試驗,其中中文文獻有67篇。2中醫(yī)藥療效評價隊列研究的方案制定的方法學(xué)建議在中醫(yī)臨床研究中,可以通過隊列研究設(shè)計探索中醫(yī)治療的優(yōu)勢病種、中醫(yī)藥的療效和安全性評價、影響中醫(yī)藥療效的因素等。根據(jù)研究目的和資料獲得情況選擇研究類型,如經(jīng)典的前瞻性隊列研究、回顧性隊列研究和雙向性隊列研究,如能結(jié)合網(wǎng)絡(luò)或數(shù)據(jù)庫資源,可以設(shè)計注冊研究或數(shù)據(jù)庫研究;療效評價隊列研究的的樣本量估算采用隊列研究危險因素研究的樣本量公式,但需考慮某些統(tǒng)計分析方法(如傾向指數(shù)評分)、患者的失訪及隊列遷移等因素,適當(dāng)增加樣本量;關(guān)于研究對象的選擇,為盡量保障不同組間的研究對象具有可比性,因此隊列研究不同組別的研究對象最好來自同一源人群,且以多中心的社區(qū)人群為優(yōu),以簡化的納入/排除標準連續(xù)收集合格的研究對象,研究者不能排除依從性差或更改治療方案的病例;治療措施的暴露與分組是研究對象自己選擇的或臨床醫(yī)生根據(jù)患者的病情給予的,非研究者分配入組,對于持續(xù)性復(fù)雜治療的暴露分組,通常需觀察一段時間方能判斷分組情況,可根據(jù)一定時間內(nèi)患者接受治療的累積劑量或累積時間分多個組別,再進行隨訪觀察;隊列研究用于療效評價不必設(shè)置安慰劑/療法對照,因此通常無需實施醫(yī)生和患者盲法,但可以采用結(jié)局評價者盲法;對于結(jié)局指標,隊列研究宜選擇便于客觀測量的、明確的終點事件作為主要結(jié)局指標,如生存、死亡等,患者報告結(jié)局指標也可作為評價中醫(yī)藥整體療效的主要結(jié)局指標,生物學(xué)指標可以作為次要結(jié)局指標不宜作為主要結(jié)局指標,需要注意的是:如果以生物學(xué)指標改變作為結(jié)局指標,要確定所選用的指標確切和暴露與療效有直接關(guān)系,而且不是研究者給患者增設(shè)的不必要的生物學(xué)檢查項目;中醫(yī)藥擅長治療慢性病,觀察時間較長,隨訪的質(zhì)量直接影響研究的結(jié)論,因此隨訪的時間要充分,隨訪內(nèi)容盡量簡潔,主要圍繞結(jié)局指標、隊列遷移和混雜因素三個方面,隨訪的方式可通過電話、復(fù)診或網(wǎng)絡(luò)及社交平臺等;中醫(yī)藥隊列研究在開展前,方案要報倫理委員會審批,并在研究對象入組前簽署知情同意書;中醫(yī)藥療效評價隊列研究的研究方案可以在國際臨床研究注冊網(wǎng)站上進行注冊,以降低選擇性結(jié)局報告偏倚和發(fā)表偏倚,提高研究結(jié)果的真實性。3中醫(yī)藥隊列研究統(tǒng)計分析計劃的要點研究本研究介紹了中醫(yī)藥隊列研究統(tǒng)計分析計劃應(yīng)包含的內(nèi)容。隊列研究的統(tǒng)計分析方法與臨床試驗也有不同,傳統(tǒng)的單因素統(tǒng)計分析方法對于大樣本、多變量的隊列研究并不適用,要考慮協(xié)變量的控制,如Logistic回歸和Cox比例風(fēng)險模型可以分析混雜因素對結(jié)局的影響;對于基線資料不均衡的情況,可采用傾向指數(shù)評分匹配等;對于數(shù)據(jù)缺失較多的縱向數(shù)據(jù)可以采用廣義估計方程(GEE)和廣義線性混合效應(yīng)模型(GLMMs)等。本研究采用實際開展的前瞻性隊列研究數(shù)據(jù)作為支撐,分析結(jié)果顯示:以臨床療效的結(jié)局指標為例(等級指標:痊愈、顯效、有效、無效),在基線不可比的情況下,采用分層分析前后和傾向評分匹配前后所得的統(tǒng)計結(jié)論是截然相反的,也就是說如果在隊列研究統(tǒng)計分析中忽略了協(xié)變量校正,有可能會得出錯誤的結(jié)論;以中醫(yī)癥狀積分的計量資料結(jié)局為例,對于缺失數(shù)據(jù)較多的情況下,重復(fù)測量方差分析和GEE模型及GLMM模型的統(tǒng)計結(jié)論也是相反的,也就是說對于數(shù)據(jù)缺失較多時GEE模型或GLMM模型更適用。結(jié)論:1傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)隊列研究方法學(xué)的質(zhì)量有待提高本研究的結(jié)果顯示當(dāng)前隊列研究在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)療效評價領(lǐng)域應(yīng)用逐漸增多,但存在較多不足之處,以NOS量表評價納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量,顯示研究質(zhì)量不高,且中文發(fā)表的中醫(yī)藥隊列研究質(zhì)量低于英文發(fā)表的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)隊列研究的質(zhì)量。國內(nèi)中醫(yī)藥隊列研究的研究者極易將其與臨床試驗相混淆,甚至存在“隊列研究”方法誤用的情況。急需方法學(xué)專家制定出幫助臨床科研人員設(shè)計隊列研究的相關(guān)方法學(xué)指南或建議,并在未來加強隊列研究方法學(xué)的培訓(xùn),提升研究人員的科研能力,從而合理地采用隊列研究的設(shè)計并確保其質(zhì)量。2中醫(yī)藥療效評價隊列研究的方案制定的方法學(xué)建議本研究將傳統(tǒng)中醫(yī)藥體系和現(xiàn)代流行病學(xué)隊列研究方法相結(jié)合,建立《中醫(yī)藥療效評價隊列研究的方案制定的方法學(xué)建議》,圍繞研究的設(shè)計類型、研究對象的選擇、診斷及納入/排除標準的制定、暴露因素的定義和測量、樣本量的計算、結(jié)局指標的制定、隨訪、倫理審批和知情同意、統(tǒng)計分析方法、方案注冊等10個方面,逐條給出方法學(xué)建議,可以幫助研究人員設(shè)計高質(zhì)量的隊列研究,在國際上注冊并發(fā)表其研究方案,從而提供療效評價的觀察性研究方法。3中醫(yī)藥隊列研究統(tǒng)計分析需要校正協(xié)變量本研究介紹了中醫(yī)藥隊列研究統(tǒng)計分析計劃應(yīng)包含的內(nèi)容:確定數(shù)據(jù)集、數(shù)據(jù)核查、缺失數(shù)據(jù)處理、描述研究對象的分布、基線特征比較、結(jié)局指標統(tǒng)計分析、安全性和合并用藥8個方面的內(nèi)容。另外,提出了統(tǒng)計分析需要進行協(xié)變量校正以及協(xié)變量的校正方法,建議臨床科研人員在選擇統(tǒng)計分析方法時,要綜合考慮研究的結(jié)局指標、暴露因素、協(xié)變量和統(tǒng)計模型的應(yīng)用條件等因素,以提高因果推斷的論證強度。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R242

【參考文獻】

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本文編號：1425877