本文關(guān)鍵詞：不典型與普通型子宮平滑肌瘤臨床特征及P16、P53蛋白表達差異分析

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【摘要】：背景與目的：不典型子宮平滑肌瘤(Atypical Leiomyoma, ALM)是一種罕見的子宮平滑肌腫瘤,長久以來被認為是普通型子宮平滑肌瘤(Usual Leiomyoma, ULM)的一個亞型,是良性疾病,具有發(fā)病率低、預后好的特點。研究表明,ALM有獨特的、但也多樣化的組織、分子學特征,然而對其相關(guān)研究仍然較少。目前對于ALM與ULM的鑒別診斷僅限于組織病理學檢查。2011年Makinen N等發(fā)表于Science的文章首次發(fā)現(xiàn)高達70%(159/225)的ULM存在MED12 (Mediator complex subunit 12)外顯子2區(qū)域突變。如今MED12已成為ULM的特征性標記。然而2014年一項發(fā)表于Cancer的研究表明ALM(4/42)與子宮平滑肌肉瘤(Leiomyosarcoma, LMS) (4/38)的MED12突變率均低于15%,兩者間無統(tǒng)計學差異(P0.05)。Robert L. Giuntoli Ⅱ等曾回顧性分析了1976-1999年間5例被診為ALM患者的預后,發(fā)現(xiàn)該病有惡性轉(zhuǎn)化傾向。因此我們對ALM是ULM的一個亞型這觀點提出了質(zhì)疑。P53是最常見的腫瘤抑制基因,位于17號染色體短臂13.1帶,可轉(zhuǎn)錄為53-kDa的核蛋白,其失活會導致多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展；P16也是一種腫瘤抑制基因,它在Rb基因介導的G1期-S期轉(zhuǎn)化途徑中發(fā)揮作用：P16與細胞周期蛋白依賴性激酶4-細胞周期蘇D復合物結(jié)合(CDK4-cyclin D),從而抑制細胞增殖周期。本研究回顧性分析了山東大學齊魯醫(yī)院10年間(2005-2015)ALM的臨床病理資料,及4年間(2010-2014)ULM的臨床病理資料,分析比較了兩組病人的年齡、主訴癥狀、手術(shù)方式、腫瘤大小、惡變率等臨床特征；及兩組患者樣本的細胞異型性、不典型細胞分布、核異質(zhì)密度、有絲分裂相、腫瘤性壞死等病理特點；及樣本的P53、P16蛋白陽性表達率。方法：回顧2005-2015年間山東大學齊魯醫(yī)院的可疑的ALM病例,按照Stanford和WHO診斷標準進行重新修正診斷：1.彌漫性、局灶性或多灶性分布的中-重度細胞異型性；2.5個細胞有絲分裂相/10HPF；3.腫瘤性壞死不可見,最終確定組織病理學最為典型的31例。對照組為隨機選取組織學典型的ULM 50例。分別對31例ALM患者、50例ULM患者的年齡、主訴癥狀、手術(shù)方式、腫瘤大小、惡變率等臨床特征,及兩組患者樣本的細胞異型性、不典型細胞分布、核異質(zhì)密度、有絲分裂相、腫瘤性壞死等病理特點,及樣本的P53、P16蛋白陽性表達率的差異進行分析并加以比較。結(jié)果：1.臨床特點：1.1發(fā)病年齡31例ALM患者平均年齡為38.3±8.4(21-52)歲,50位ULM患者平均年齡為42.0±8.1(23-65)歲。兩組患者平均年齡無差異。1.2主訴癥狀兩組患者均有50%患者的主訴癥狀為“普查發(fā)現(xiàn)子宮平滑肌瘤”,其余癥狀如“月經(jīng)量增多或陰道不規(guī)則流血”、“腹痛”、“腹脹”等兩組無統(tǒng)計學差異。1.3手術(shù)方式兩組患者的手術(shù)方式選擇為子宮平滑肌瘤剝除術(shù)(Myomectomy, MYOM)或子宮全切術(shù)(Hysterectomy,TAH)。分別對兩組患者的總體及依據(jù)年齡層次分段(35歲、35-45歲、45歲)統(tǒng)計手術(shù)方式,手術(shù)方式無明顯差異。1.4腫瘤大小31例ALM患者平均腫瘤大小為7.24±4.23(0.5-21)cm,50位ULM患者腫瘤直徑平均7.02±3.20(0.5-15)cm。兩組患者平均腫瘤大小無差異。1.5惡變情況隨訪的所有ALM及ULM患者均無惡變。2.病理結(jié)果：2.1術(shù)中冰凍病理診斷率所有術(shù)中送檢冰凍病理檢查的患者中,ALM患者中75%與最終診斷相符或提及細胞異型性,100%的ULM患者術(shù)中與術(shù)后病理結(jié)果一致。ULM術(shù)中冰凍病理診斷率高于ALM。2.2細胞異型性ALM患者樣本中細胞異型性為中-重度,分別占25.8%(8/31)、74.2%(23/31)。ULM患者樣本細胞無異型性。2.3不典型細胞分布ALM患者中,58.1%(18/31)患者不典型細胞為彌漫性分布,16.1%(5/31)為局灶性分布,25.8%(8/31)為多灶性分布。ULM患者樣本中不典型細胞不可見。2.4核異質(zhì)密度ALM患者樣本中核異質(zhì)密度為中-強,分別占58.1%(18/31)、41.9%(13/31)。ULM患者樣本中核異質(zhì)不可見。2.5有絲分裂相ALM患者樣本的有絲分裂相均5個/1OHPF,分別有54.8%(17/31)可見1個有絲分裂相/10HPF,22.6%(7/31)可見2個有絲分裂相/10HPF,16.1%(5/31)可見3個有絲分裂相/10HPF,6.5%(2/31)可見4個有絲分裂相/10HPF。ULM患者樣本中有絲分裂相不可見。2.6腫瘤性壞死ALM及ULM患者的樣本中腫瘤性壞死均不可見。2.7 P53蛋白表達ALM、ULM患者的P53陽性表達率分別為41.9%(13/31)、4.0%(2/50),有統(tǒng)計學差異(P0.05)。2.7.1 P53蛋白細胞染色比率ALM患者樣本中,35.5%(11/31)無P53染色,45.2%(14/31)33%染色,9.65%(3/31)33%-66%染色,9.65%(3/31)66%染色。ULM患者樣本中,90%(45/50)無P53染色,10%(5/50)33%染色,0%(0/50)33%-66%染色,0%(0/50)66%染色。兩組患者P53蛋白細胞染色比率有顯著性差異。2.7.2 P53蛋白細胞染色強度ALM患者樣本中,35.5%(11/31)染色強度成陰性,29.0%(9/31)成弱陽性,29.0%(9/31)成中等強度陽性,6%(2/31)成強陽性,0%(0/31)成極強陽性。ULM患者樣本中,90%(45/50)染色強度成陰性,10%(5/50)成弱陽性,0%(0/50)成中等強度陽性,0%(0/50)成強陽性,0%(0/50)成極強陽性。兩組患者P53蛋白細胞染色強度有顯著性差異。2.8 P16蛋白表達ALM、ULM患者的P16陽性表達率分別為58.1%(18/31)、6.0%(3/50),有統(tǒng)計學差異(P0.05)。2.8.1 P16蛋白細胞染色比率ALM患者樣本中,22.6%(7/31)無P16染色,41.9%(13/31)33%染色,16.1%(5/31)33%-66%染色,19.4%(6/31)66%染色。ULM患者樣本中,54%(27/50)無P16染色,44%(22/50)33%染色,2%(1/50)33%-66%染色,0%(0/50)66%染色。兩組患者P16蛋白細胞染色比率有顯著性差異。2.8.2 P16蛋白細胞染色強度ALM患者樣本中,22.6%(7/31)染色強度成陰性,3.2%(1/31)成弱陽性,32.3%(10/31)成中等強度陽性,38.7%(12/31)成強陽性,3.2%(1/31)成極強陽性。ULM患者樣本中,54%(27/50)染色強度成陰性,2%(1/50)成弱陽性,34%(17/50)成中等強度陽性,10%(5/50)成強陽性,0%(0/50)成極強陽性。兩組患者P16蛋白細胞染色強度有顯著性差異。結(jié)論：1.ALM臨床特點與ULM相似,有較高治愈率和低復發(fā)率。2.ALM均呈彌漫性、局灶性或多灶性分布的中-重度細胞異型性,細胞有絲分裂相5個/1OHPF,核異質(zhì)密度為中-強,細胞腫瘤性壞死不可見的特點。3.ALM的P16、P53蛋白免疫組化陽性表達率明顯高于ULM,提示ALM可能并非ULM的一種亞型,應加強ALM患者術(shù)后隨訪。
【關(guān)鍵詞】：不典型子宮平滑肌瘤 子宮平滑肌瘤 P16 P53 免疫組織化學
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.33
【目錄】：

• 中文摘要6-11
• 英文摘要11-13
• 符號說明13-14
• 前言14-16
• 材料及研究方法16-20
• 結(jié)果分析20-34
• 討論34-38
• 結(jié)論38-39
• 參考文獻39-43
• 文獻綜述43-61
• 參考文獻54-61
• 致謝61-62
• 學位論文評閱及答辯情況表62

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