本文關(guān)鍵詞：腫瘤靶向電子順磁共振與熒光成像診斷劑的研究

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【摘要】：電子順磁共振(Electron paramagnetic resonance,EPR)是一種檢測(cè)和分析含未成對(duì)電子物質(zhì)的最直接有效技術(shù)。通過向體內(nèi)引入自旋標(biāo)記物,電子順磁共振成像技術(shù)(EPR imaging,EPRI)已廣泛應(yīng)用于體內(nèi)多種組織或器官的成像檢測(cè)與疾病的診斷等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。目前常用的自旋標(biāo)記物即電子順磁共振成像診斷劑,為小分子自由基,如5-羧酸-異氮雜茚氧化氮自由基(5-carboxy-1,1,3,3-tetramethylisoindolin-2-yloxyl,CTMIO)與2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(2,2,6,6-tetrmethyl-1-piperidinoxy,TEMPO)在體內(nèi)代謝快、不具有腫瘤靶向性或特異選擇性,對(duì)腫瘤的成像效果較差。本文針對(duì)這些缺點(diǎn),設(shè)計(jì)合成了一系列腫瘤靶向性的電子順磁共振成像診斷劑。主要內(nèi)容如下:1.簡(jiǎn)要闡述電子順磁共振的原理,綜述了氮氧自由基、卟啉類化合物、富勒烯、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3單克隆抗體(GPC3-mAb)和萘酰亞胺類熒光物質(zhì)的研究進(jìn)展。2.以5-苯基聯(lián)吡咯甲烷、5-硝基苯基聯(lián)吡咯甲烷與5-醛基-1,1,3,3-四甲基-異氮雜茚-2-氧化氮自由基為原料,在催化劑的作用下進(jìn)行成環(huán)反應(yīng),合成了5,10,15-三苯基-20-(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(TPTmioP)、5,10-二苯基-15-硝基苯基-20-(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(BPNPTMIOP)、5-苯基-10,15-二硝基苯基-20-(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(PBNPTMIOP)、5,15-二苯基-10,20-二(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(p-BPBTMIOP)、5,10-二苯基-15,20-二(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(o-BPBTMIOP)、5-苯基-15-硝基苯基-10,20-二(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(p-PNPBTMIOP)、5-苯基-10-硝基苯基-15,20-二(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(o-PNPBTMIOP)與5-苯基-10,15,20-三(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(PTTMIOP)。對(duì)所合成的卟啉進(jìn)行了核磁共振譜、紅外光譜、紫外光譜和質(zhì)譜等結(jié)構(gòu)表征,進(jìn)一步測(cè)試了卟啉化合物的熒光淬滅特性、電化學(xué)性能與電子順磁共振性能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,所合成的卟啉具有特殊的熒光特性、與TMIO相似的氧化還原性能與電子順磁共振性能,以及更為精細(xì)的第三電子順磁共振譜線。3.以5-苯氧乙酸乙酯聯(lián)吡咯甲烷與5-醛基-異氮雜茚氧化氮自由基為原料,在催化劑的作用下進(jìn)行Lindsedy法成環(huán)反應(yīng),合成了5,10,15-三[(4'-乙酸乙酯氧基)苯基]-20-(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(TECPTMIOP)。再對(duì)所得到卟啉化合物進(jìn)行脫酯化反應(yīng),從而制備了水溶性5,10,15-三[(4''-羧甲氧基)苯基]-20-(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(TCPTMIOP)。將TCPTMIOP與肝癌靶向基團(tuán)磷脂酰肌醇蛋白聚糖3單克隆抗體(GPC3-mAb)偶聯(lián),制備了雙重腫瘤靶向性電子順磁共振成像診斷劑。對(duì)所合成的化合物進(jìn)行了質(zhì)譜、紅外光譜、紫外光譜和核磁共振譜等結(jié)構(gòu)表征,進(jìn)一步測(cè)試了卟啉化合物的熒光、電化學(xué)與電子順磁共振等性能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,所合成的診斷劑具有與TCPTMIOP相似的熒光特性,以及與TMIO相似的氧化還原性能。4.以水溶性富勒醇為載體,通過1,3-偶極環(huán)加成將5-醛基異氮雜茚氮氧自由基、4-(對(duì)醛基酰胺乙基)氨基-N-正丁基-1,8-萘酰亞胺和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3單克隆抗體(GPC3-mAb)鍵接在富勒醇表面,合成了肝癌靶向性電子順磁共振-熒光成像雙功能診斷劑mAb-GPC3-C60(OH)10-(TMIO)4-(NI)3。對(duì)所合成的診斷劑進(jìn)行了質(zhì)譜、紅外光譜等結(jié)構(gòu)表征,進(jìn)一步測(cè)試了診斷劑的粒徑分布、電泳、熒光性能、電化學(xué)性能、EPR性能等。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,所合成的診斷劑具有與萘酰亞胺相似的熒光特性,以及與TMIO相似的氧化還原性能,在水溶液中分散均一,有望用作為一種EPR與熒光雙功能成像診斷劑。
【關(guān)鍵詞】：電子順磁共振 腫瘤靶向性 卟啉 異氮雜茚氧化氮自由基 富勒醇 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3單克隆抗體 萘酰亞胺
【學(xué)位授予單位】：武漢工程大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R730.4;TQ421.7
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-14
• 第一章 緒論14-38
• 1.1 前言14-15
• 1.2 電子順磁共振成像技術(shù)15-16
• 1.2.1 電子順磁共振（electron paramagnetic resonance,EPR）的原理15
• 1.2.2 電子順磁共振成像診斷劑15-16
• 1.3 氮氧自由基簡(jiǎn)介16-23
• 1.3.1 氮氧自由基16-18
• 1.3.2 氮氧自由基的性質(zhì)18-19
• 1.3.3 氮氧自由基的應(yīng)用19-23
• 1.4 卟啉簡(jiǎn)介23-27
• 1.4.1 卟啉的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)23-25
• 1.4.2 卟啉的合成方法25
• 1.4.3 卟啉類化合物與腫瘤25-27
• 1.5 富勒醇簡(jiǎn)介27-31
• 1.5.1 C_(60)的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)27-28
• 1.5.2 水溶性C_(60)28
• 1.5.3 C_(60)的應(yīng)用28-31
• 1.6 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3單克隆抗體(GPC3-mAb)31-34
• 1.6.1 GPC3的介紹31-32
• 1.6.2 GPC3-mAb與癌癥32-33
• 1.6.3 GPC3-mAb的生物應(yīng)用33-34
• 1.7 熒光探針34-36
• 1.7.1 熒光成像技術(shù)34-35
• 1.7.2 萘酰亞胺類熒光基團(tuán)35
• 1.7.3 萘酰亞胺類熒光基團(tuán)的應(yīng)用35-36
• 1.8 本論文的研究背景、工作內(nèi)容及意義36-38
• 第二章 異氮雜茚氮氧自由基卟啉的合成與性能研究38-78
• 2.1 引言38-41
• 2.2 實(shí)驗(yàn)部分41-44
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)藥品及儀器41-42
• 2.2.2 5-醛基-1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氮氧自由基(FTMIO)參考文獻(xiàn)[80]合成，mp 139-141℃42
• 2.2.3 5-苯基雙吡咯的合成42
• 2.2.4 5-硝基苯基雙吡咯的合成42
• 2.2.5 異氮雜茚自由基卟啉的合成42-43
• 2.2.6 電化學(xué)測(cè)試43
• 2.2.7 熒光性能測(cè)試43-44
• 2.2.8 電子順磁共振性能測(cè)試44
• 2.3 結(jié)果與討論44-76
• 2.3.1 5- 甲醛基 -1',1',3',3'- 四甲基 - 異氮雜茚 -2'- 氮氧自由基(FTMIO)44
• 2.3.2 5,10,15,20-四苯基卟啉(TPP，第一帶產(chǎn)物)的結(jié)構(gòu)表征44-46
• 2.3.3 5,10,15-三苯基20(4-硝基苯基)卟啉(NPTPP，第二帶產(chǎn)物)的結(jié)構(gòu)表征46-48
• 2.3.4 5,10-二苯基-15,20-二(4-硝基苯基)卟啉(BNPBPP，第三帶產(chǎn)物)的結(jié)構(gòu)表征48-50
• 2.3.5 5-苯基-10,15,20-三(4-硝基苯基)卟啉(TNPPP，第四帶產(chǎn)物)的結(jié)構(gòu)表征50-52
• 2.3.6 5,10,15,20-四(4-硝基苯基)卟啉(TNPP，第五帶產(chǎn)物)的結(jié)構(gòu)表征52-54
• 2.3.7 5,10,15-三苯基20(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(TPTmioP，第六帶產(chǎn)物)的結(jié)構(gòu)表征54-56
• 2.3.8 5,10-二苯基15硝基苯基20(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(BPNPTmioP，第七帶產(chǎn)物)的結(jié)構(gòu)表征4356-58
• 2.3.9 5-苯基-10,15二硝基苯基20(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(PBNPTmioP，第八帶產(chǎn)物)的結(jié)構(gòu)表征4558-60
• 2.3.10 5,15-二苯基-10,20-二(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉（P-BPBTmioP，第九帶產(chǎn)物）的結(jié)構(gòu)表征60-62
• 2.3.11 5,10-二苯基-15,20-二(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉（O-BPBTmioP,第十帶產(chǎn)物）的結(jié)構(gòu)表征62-64
• 2.3.12 5-苯基15硝基-10,20-二(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉（P-PNPBTmioP，第十一帶產(chǎn)物）的結(jié)構(gòu)表征64-66
• 2.3.13 5-苯基10硝基-15,20-二(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉（O-PNPBTmioP，第十二帶產(chǎn)物）的結(jié)構(gòu)表征66-68
• 2.3.14 5-苯基-10,15,20-三(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉(PTTmioP，，第十三代產(chǎn)物)的結(jié)構(gòu)表征68-70
• 2.3.15 異氮雜茚自由基卟啉的電化學(xué)性能70-72
• 2.3.16 異氮雜茚自由基卟啉的熒光性能72-74
• 2.3.17 異氮雜茚自由基卟啉的EPR性能74-76
• 2.4 總結(jié)76-78
• 第三章 雙重腫瘤靶向性電子順磁共振成像診斷劑的合成與性能研究78-88
• 3.1 引言78-80
• 3.2 實(shí)驗(yàn)藥品及儀器80
• 3.3 實(shí)驗(yàn)部分80-82
• 3.3.1 對(duì)醛基苯氧乙酸乙酯的合成80
• 3.3.2 5-苯氧乙酸乙酯雙吡咯的合成80-81
• 3.3.3 5,10, 15-三(4''-氧乙酸乙酯基苯基)20(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉（TmioTECPP）的合成81
• 3.3.4 5,10, 15-三(4''-氧乙酸基苯基)20(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉（TmioTCPP）的合成81
• 3.3.5 5,10, 15-三(4''-氧乙酸苯基)20(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉-GPC3抗體（Tmio TCPP-GPC3-mAb）的合成81-82
• 3.3.6 異氮雜茚氮氧自由基卟啉-GPC3-mAb電化學(xué)測(cè)試82
• 3.3.7 異氮雜茚氮氧自由基卟啉-GPC3-mAb熒光性能測(cè)試82
• 3.3.8 異氮雜茚氮氧自由基卟啉-GPC3-mAb的EPR測(cè)試82
• 3.4 結(jié)果與討論82-87
• 3.4.1 5,10, 15-三(4''-氧乙酸乙酯基苯基)20(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉82-83
• 3.4.2 5,10, 15-三(4''-氧乙酸基苯基)20(1',1',3',3'-四甲基-異氮雜茚-2'-氧化氮自由基)卟啉83-84
• 3.4.3 異氮雜茚氮氧自由基-GPC3-mAb反應(yīng)產(chǎn)物84
• 3.4.4 異氮雜茚氮氧自由基-GPC3-mAb的電化學(xué)性能84-85
• 3.4.5 異氮雜茚氮氧自由基卟啉-GPC3-mAb的熒光性能85-86
• 3.4.6 異氮雜茚氮氧自由基卟啉-GPC3-mAb的EPR測(cè)試86-87
• 3.5 總結(jié)87-88
• 第四章 肝癌靶向性電子順磁共振-熒光雙功能成像診斷劑的合成與性能研究88-102
• 4.1 引言88-90
• 4.2 實(shí)驗(yàn)部分90-93
• 4.2.1 實(shí)驗(yàn)藥品及儀器90
• 4.2.2 4-溴-(N-正丁基)-1,8-萘酰亞胺的合成90
• 4.2.3 4-(2-氨基乙基)氨基-N-正丁基-1,8-萘酰亞胺的合成90
• 4.2.4 4-(對(duì)醛基酰胺乙基)氨基-N-正丁基-1,8-萘酰亞胺的合成774.2.5 富勒烯的磺化90-91
• 4.2.6 富勒醇C_(60)(OH)_(11)的合成91
• 4.2.7 富勒醇-TMIO的合成91
• 4.2.8 富勒醇-TMIO-萘胺的合成91-92
• 4.2.9 富勒醇-TMIO-萘胺-GPC3-mAb的合成92
• 4.2.10 熒光測(cè)試92
• 4.2.11 電化學(xué)測(cè)試92
• 4.2.12 富勒醇-TMIO-萘胺-GPC3-mAb粒徑的測(cè)試92-93
• 4.2.13 富勒醇-TMIO-萘胺-GPC3-mAb的EPR測(cè)試93
• 4.2.14 富勒醇-TMIO-萘胺-GPC3-mAb的電泳測(cè)試93
• 4.3 結(jié)果與討論93-100
• 4.3.1 4-(對(duì)醛基酰胺乙基)氨基-N-正丁基-1,8-萘酰亞胺的結(jié)構(gòu)表征93
• 4.3.2 C_(60)(OH)_(11)-(TMIO)_3的結(jié)構(gòu)表征93-94
• 4.3.3 C_(60)(OH)_(11)-(TMIO)_3-(NI)_3的結(jié)構(gòu)表征94-95
• 4.3.4 mAb-GPC3-C_(60)(OH)_(10)-(TMIO)_3-(NI)_3的結(jié)構(gòu)表征95-96
• 4.3.5 mAb-GPC3- C_(60)(OH)_(10) -(TMIO)_3-(Ni)3的熒光性能96-97
• 4.3.6 mAb-GPC3-C_(60)(OH)_(10)-(TMIO)_3-(NI)_3的電化學(xué)性能97-98
• 4.3.7 mAb-GPC3-C_(60)(OH)_(10)-(TMIO)_3-(NI)_3的粒徑測(cè)試98-99
• 4.3.8 mAb-GPC3-C_(60)(OH)_(10)-(TMIO)_3-(NI)_3的EPR測(cè)試99
• 4.3.9 mAb-GPC3- C_(60)(OH)_(10)-(TMIO)_3-(NI)_3的電泳測(cè)試99-100
• 4.4 總結(jié)100-102
• 第五章 結(jié)論102-104
• 參考文獻(xiàn)104-114
• 作者在攻讀碩士學(xué)位期間所取得的科研成果114-116
• 攻讀碩士學(xué)位期間的工作所受到資助科研項(xiàng)目116-118
• 致謝118

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1 楊云;汪漢卿;陳英武;;氣相色譜用硅質(zhì)載體的電子順磁共振研究[J];分析化學(xué);1973年01期

2 官;;用電子順磁共振研究固體中的痕量雜質(zhì)碳酸鈣中錳的分布[J];化學(xué)通報(bào);1965年06期

3 徐元植;f苣

本文編號(hào)：922063