本文關(guān)鍵詞：胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1年內(nèi)發(fā)生進展的危險因素分析

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【摘要】：第一部胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的流行病學特點研究背景及目的：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm)是一組起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和肽能神經(jīng)元的異質(zhì)性腫瘤,全身許多器官和組織都可以發(fā)生該腫瘤,包括胃腸道、膽管、肝和胰腺、肺和支氣管、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺髓質(zhì)、副神經(jīng)節(jié)以及其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞。美國國立癌癥研究所的資料顯示,近30年來神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率和患病率提高約500%,這其中部分可能歸因于診斷水平的提高。所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中最常見的是胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,它起源于消化道彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。約占總神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)的67.5%[2]。近年來胃腸胰NETs的發(fā)病率呈穩(wěn)定上升趨勢,其中將近50%為惡性,在消化道惡性腫瘤中其患病率僅次于結(jié)腸直腸癌,居于第2位。有關(guān)資料顯示,從1950年到1969年,在美國,所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中,胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占2.2%,從1992年到1999年占4.8%,而從2000年到2007年所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中,胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占的比例上升到6.0%。指導胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷和治療相關(guān)的指南相繼推出,這些指南是根據(jù)胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生物學特征及臨床特征而制定的。Rindi等[6]將胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為三種類型,Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與自身免疫相關(guān)性胃炎、慢性萎縮性胃炎相關(guān),預后較好；Ⅱ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與胃泌素瘤及多發(fā)的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關(guān),大部分預后良好,但有一些具有進展性；Ⅲ型在三種類型中惡性度是最高的,表現(xiàn)為散發(fā),有最大的潛在惡性,預后差。2010年,WHO對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的組織學分級再次進行了統(tǒng)一,將胃腸道NEN分為NET和神經(jīng)內(nèi)分泌癌。NET:即高分化低級別的NEN,根據(jù)組織學和增殖活性屬于1級(G1)和2級(G2)。神經(jīng)內(nèi)分泌癌：是低分化高度惡性腫瘤,其分級屬于3級(G3)。Ki-67≤2%為G1級；G2級為Ki-67=3%-20%;G3級為Ki-6720%,或根據(jù)顯微鏡下每10HPF有絲分裂的數(shù)目,核分裂像2為G1級,2-20為G2級,20為G3級。在中國胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療方式、發(fā)病率、生存情況的報道較少。因此,有必要對中國胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進行研究。方法：回顧性收集1999年1月至2015年2月南方醫(yī)院與中山大學附屬第一醫(yī)院收治的127例胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床資料進行分析。收集患者的年齡,性別,腫瘤的位置,臨床表現(xiàn),內(nèi)鏡下的特點,免疫組化,遠處轉(zhuǎn)移情況,Ki-67分級以及1年內(nèi)進展情況。患者符合下列入組標準：經(jīng)內(nèi)鏡或手術(shù)取得原發(fā)于胃的腫瘤的病理活檢確診為胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤或胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌的患者,隨訪其1年內(nèi)發(fā)生進展與否的情況。若在確診后1年內(nèi),腫瘤大小增加、數(shù)目增加、原發(fā)灶切除后復發(fā)、出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者納入1年內(nèi)進展組。其余患者納入1年內(nèi)無進展組。統(tǒng)計學方法：采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學分析,各個資料采用描述性分析。采用Kruskal-Wallis卡方檢驗分析Ki-67分級各級在進展與否兩組間的差異,P0.05判斷為差異具有統(tǒng)計學意義。Spearman相關(guān)分析闡述Ki-67分級與胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1年內(nèi)是否發(fā)生進展的相關(guān)性,P0.05判斷為差異具有統(tǒng)計學意義。繪制Ki-67分級預測腫瘤1年內(nèi)發(fā)生進展的ROC曲線并計算曲線下面積,取Youden指數(shù)最大值時的靈敏度和特異度。結(jié)果：2006年之后胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤每年發(fā)現(xiàn)病例數(shù)迅速上升。腫瘤大部分位于胃底和胃體,位于胃竇的相對較少,各個部位的腫瘤均以上腹痛為主要表現(xiàn)。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤免疫組化標記物中,Syn、CD56、CgA在胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中陽性表達率較高。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤NET和NEC所占的比例差不多,以單個腫瘤存在為主,將近50%的腫瘤被確診時已經(jīng)侵犯胃黏膜的漿膜層,超過一半的腫瘤在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)發(fā)生淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移。Ki-67分級各組之間經(jīng)Kruskal-Wallis卡方檢驗,χ2=24.421, P=0.00。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示：Ki-67分級與胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1年內(nèi)是否發(fā)生進展存在相關(guān)性(r=0.477,P=0.000),兩者呈正相關(guān)。Ki-67分級預測1年內(nèi)胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是否發(fā)生進展的ROC曲線下的面積是0.751,Youden指數(shù)=靈敏度+特異度-1,該指數(shù)越大,真實性越大,選Youden指數(shù)最大的情況下,Ki-67分級對進展性預測的靈敏度為80.00%,特異度為68.20%。結(jié)論：2006年ENETS提出基于Ki-67指數(shù)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新的分級系統(tǒng)以來,人們對該腫瘤逐漸有所了解,加上胃鏡的技術(shù)的進步,胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤每年的發(fā)現(xiàn)病例數(shù)迅速上升,對胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的認識也逐漸深化。單靠Ki-67指數(shù)這個基于組織病理學的指標來預測腫瘤的進展靈敏度為80.00%,特異度為68.20%。第二部分 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1年內(nèi)發(fā)生進展的危險因素分析背景及目的：在中國,由于大部分醫(yī)院不能測血清胃泌素水平,無法區(qū)分胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分型,且胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的Ki-67分級或TNM分期對腫瘤的預后的預測均存在一定的局限性,針對各種胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gNETs)患者的具體胃鏡復查頻率仍未達成共識。本研究主要探討胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1年內(nèi)發(fā)生進展的危險因素及其預測價值,提出一個預測分級方法,可對1年內(nèi)高進展率的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和低進展率的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者進行區(qū)分。方法：回顧性收集南方醫(yī)院、中山大學附屬第一醫(yī)院1999年1月至2015年2月收治的127例胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者確診時的性別、年齡、腫瘤的單多發(fā)、腫瘤在胃內(nèi)的位置、腫瘤侵犯胃黏膜的程度、腫瘤是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤的Ki-67分級、腫瘤免疫組化CgA、Syn、CD56、NSE陽性情況、患者是否合并糖尿病、患者是否吸煙、患者是否接受原發(fā)灶的切除、患者是否合并其他性質(zhì)的腫瘤、腫瘤1年內(nèi)的進展情況等臨床資料并進行分析,患者符合下列入組標準：經(jīng)內(nèi)鏡或手術(shù)取得原發(fā)于胃的腫瘤的病理活檢確診為胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤或胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌的患者,隨訪其1年內(nèi)發(fā)生進展與否的情況。若在確診后1年內(nèi)腫瘤大小增加、數(shù)目增加、原發(fā)灶切除后復發(fā)、出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者納入1年內(nèi)進展組。其余患者納入1年內(nèi)無進展組。經(jīng)多因素回歸分析得到的結(jié)果提示腫瘤的大小、Ki-67指數(shù)、患者是否通過手術(shù)切除原發(fā)病灶為胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者1年內(nèi)腫瘤是否發(fā)生進展的主要影響因素,根據(jù)多因素回歸分析所得到的回歸方程提出預測的分級標準。統(tǒng)計學方法：采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學分析,各個計數(shù)資料采用卡方檢驗,計數(shù)資料采用兩樣本t檢驗。采用logistic回歸分析判斷各個影響因素對胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1年內(nèi)發(fā)生進展的影響情況,P0.05判斷為差異具有統(tǒng)計學意義。采用Kruskal-Wallis卡方檢驗分析預測分級各級在進展與否兩組間的差異,P0.05判斷為差異具有統(tǒng)計學意義。Spearman相關(guān)分析闡述預測分級與胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1年內(nèi)是否發(fā)生進展的相關(guān)性,P0.05判斷為差異具有統(tǒng)計學意義。繪制預測分級預測腫瘤1年內(nèi)發(fā)生進展的ROC曲線并計算曲線下面積,取Youden指數(shù)最大值時的靈敏度和特異度。采用DeLong法進行AUC的比較,比較預測分級的ROC曲線和Ki-67分級的ROC曲線預測情況的差異。結(jié)果：胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1年進展率為54.90%,127例胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者平均年齡為56.31±12.232,其中男性占65.4%,女性占34.6%。48.8%的患者以腹痛為主要表現(xiàn)。在入選的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中糖尿病的患病率為7.9%,吸煙率為15.7%。單因素分析結(jié)果提示所有因素中,患者確診時的年齡、患者是否接受手術(shù)切除原發(fā)病灶、腫瘤的大小、腫瘤侵犯胃黏膜的程度、腫瘤在確診時有無發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤在確診時有無發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移、確診時腫瘤基于Ki67指數(shù)、腫瘤病理組織的CgA陽性情況、腫瘤在胃內(nèi)的位置、腫瘤的形態(tài)為影響1年內(nèi)胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進展率的危險因素。以上各因素的情況在進展組與非進展組間有顯著差異(P0.05)。以腫瘤1年內(nèi)發(fā)生進展與否為因變量,以患者確診時的年齡、患者是否接受手術(shù)切除原發(fā)病灶、腫瘤的大小、腫瘤侵犯胃黏膜的程度、腫瘤在確診時有無發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤在確診時有無發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移、確診時腫瘤基于Ki67指數(shù)、腫瘤病理組織的CgA陽性情況、腫瘤在胃內(nèi)的位置、腫瘤的形態(tài)為自變量進行多因素logistic回歸分析,結(jié)果提示腫瘤的大小、Ki67指數(shù)、是否手術(shù)切除原發(fā)病灶有統(tǒng)計學意義(P0.05),得到回歸方程：P(Y)=1／[1+e^-(-0.934+0.047大小+0.715 Ki67指數(shù)-2.597是否手術(shù))]根據(jù)回歸方程提出一種綜合以上因素的預測分級標準,對胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者1年內(nèi)腫瘤發(fā)生進展進行預測,以下為探討結(jié)合腫瘤大小、腫瘤的Ki67指數(shù)、患者是否通過手術(shù)切除原發(fā)病灶對胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者1年內(nèi)腫瘤是否發(fā)生進展預測的分級標準,共分為Ⅳ級,具體如下：Ⅰ級：根據(jù)回歸方程得到的腫瘤1年內(nèi)發(fā)生進展的概率25.00%;Ⅱ級：根據(jù)回歸方程得到的腫瘤1年內(nèi)發(fā)生進展的概率≥25.00%,50.00%；Ⅲ級：根據(jù)回歸方程得到的腫瘤1年內(nèi)發(fā)生進展的概率≥50.00%,75.00%；Ⅳ級：根據(jù)回歸方程得到的腫瘤1年內(nèi)發(fā)生進展的概率≥175。預測分級Ⅰ-Ⅳ級與1年內(nèi)發(fā)生進展的關(guān)系：Ⅰ級進展率為10.0%(3/30),Ⅱ級進展率為55.6%(5/9),Ⅲ級進展率為58.3%(14/24),Ⅳ級進展率為89.2%(33/37)。預測分級各級之間的進展率差別采用Kruskal-Wallis檢驗,x2=42.129,P=0.000。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示：研究所提出預測分級與胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1年內(nèi)是否發(fā)生進展存在相關(guān)性(r=0.637,P0.000),兩者呈正相關(guān),可以認為患者分級越高,1年內(nèi)腫瘤發(fā)生進展的可能性越大。預測分級預測1年內(nèi)胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是否發(fā)生進展的ROC曲線的面積是0.849,Youden指數(shù)=靈敏度+特異度-1,該指數(shù)越大,真實性越大,選Youden指數(shù)最大的情況下,預測分級對進展性預測的靈敏度為85.55%,特異度為68.20%。采用DeLong法進行AUC的比較,比較預測分級的ROC曲線和Ki-67分級的ROC曲線預測情況,z=2.7495,p=0.0059,有統(tǒng)計學差異,且預測分級的ROC曲線下面積、預測靈敏度和特異度高于Ki-67分級。結(jié)論：胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的大小、Ki67指數(shù)、是否手術(shù)切除原發(fā)病灶等指標較為準確地反映胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者1年內(nèi)發(fā)生進展的危險性并對患者1年內(nèi)進展的可能性進行預測。由其組成的預測分級可較為準確地預測患者1年內(nèi)腫瘤發(fā)生進展的風險,分級越高,表示患者1年內(nèi)腫瘤發(fā)生進展的可能性越大,復診頻率應越高。
【關(guān)鍵詞】：胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 Ki-67分級 進展 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 危險因素 回顧性分析 分級
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.2
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-17
• 前言17-23
• 第一章 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的流行病學特點23-38
• 一 目的23
• 二 資料與方法23-26
• 三 結(jié)果26-32
• 四 討論32-38
• 第二章 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1年內(nèi)發(fā)生進展的危險因素分析38-53
• 一 目的38-39
• 二 資料與方法39-42
• 三 結(jié)果42-48
• 四 討論48-53
• 全文小結(jié)53-55
• 參考文獻55-59
• 攻讀碩士學位期間的成果59-60
• 中英文縮略詞表60-61
• 致謝61-62

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本文編號：895933