發(fā)布時間：2017-09-16 15:43

  本文關(guān)鍵詞：基于細胞信號通路互作的乳腺癌預(yù)后計算模型研究

  更多相關(guān)文章： 乳腺癌 系統(tǒng)生物學(xué) 信號通路 Petri網(wǎng) 常微分方程

【摘要】：乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤,居女性各類惡性腫瘤死亡率第二位,僅次于肺癌,嚴(yán)重威脅女性的生命健康,對經(jīng)濟、社會、家庭及女性的心理造成極大的影響。全球乳腺癌的發(fā)病率從1978年左右開始一直呈上升趨勢,近年來發(fā)病率大約穩(wěn)定在123/10萬,隨著人們逐漸加深對乳腺癌的認識,一方面加強固定體檢頻率,盡早發(fā)現(xiàn)乳腺癌的早期病例,另一方面醫(yī)療水平的不斷加強也使得對于乳腺癌的治療效果越來越好,因此從1990年左右開始,全球乳腺癌的死亡率一直呈現(xiàn)出下降的趨勢。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷成熟以及人類基因組計劃的實施生成了海量基因表達數(shù)據(jù),對于乳腺癌發(fā)育過程中內(nèi)在機制的研究也從之前依靠昂貴的醫(yī)學(xué)實驗轉(zhuǎn)變?yōu)榫珳?zhǔn)的個體化醫(yī)療模式。分子生物學(xué)主要致力于鑒別基因及其產(chǎn)物的功能,而系統(tǒng)生物學(xué)的目的在于從系統(tǒng)水平上研究生物系統(tǒng),為此科學(xué)家們結(jié)合數(shù)學(xué)及其計算機領(lǐng)域的方法并引入到生物領(lǐng)域,通過實驗數(shù)據(jù)或者臨床醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)建立系統(tǒng)生物學(xué)模型去量化去揭示生物體的整體功能。由于生物系統(tǒng)各部分之間的相互作用機制復(fù)雜,既要定性地探索個體之間的關(guān)系,又要量化彼此間的影響,系統(tǒng)生物學(xué)模型在這個過程中起到至關(guān)重要的作用。概括地講,用系統(tǒng)生物學(xué)模型去模擬生物系統(tǒng)具有以下優(yōu)點:(1)直觀地表示出復(fù)雜的生物系統(tǒng),以便于理解各組分之間的相互作用;(2)用計算機模擬實驗過程,可以節(jié)省時間、人力和物力;(3)可以產(chǎn)生出由于傳統(tǒng)實驗條件限制而無法獲得的數(shù)據(jù);(4)通過解釋實驗數(shù)據(jù)預(yù)測生命現(xiàn)象,并且可以鑒定生物系統(tǒng)的完整性,找出缺失成分;(5)量化地探索生物系統(tǒng)中各組分對于整個系統(tǒng)的影響,以便于藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和藥物劑量確定。對于疾病而言,預(yù)后質(zhì)量往往是醫(yī)生和病人最關(guān)心的地方,而對于乳腺癌預(yù)后過程增殖,凋亡及其免疫相關(guān)的研究中,目前絕大多數(shù)還是利用生物實驗方法或者統(tǒng)計分析,尤其在乳腺癌的預(yù)后臨床治療期間,基本上是靠醫(yī)生的經(jīng)驗去判斷,準(zhǔn)確率不高,給病人帶來了極大的痛苦。而提高對乳腺癌預(yù)后過程中腫瘤的生長過程中的分子機制的認識尤其是免疫因子對腫瘤發(fā)育的影響,可以改善對乳腺癌的預(yù)后臨床管理,以及輔助醫(yī)生進行臨床診斷和治療。本文將簡單介紹基于乳腺癌細胞內(nèi)部信號通路間的作用機制,用系統(tǒng)生物學(xué)方法建模分析乳腺癌預(yù)后過程中相關(guān)蛋白質(zhì)及免疫因子間的相互作用。主要工作包括以下幾個方面:(1)概述系統(tǒng)生物學(xué)方法在本文中,我們首先系統(tǒng)地介紹了系統(tǒng)生物學(xué)方法的主要內(nèi)容和一般流程,同時也是我們這篇文章的研究方法。系統(tǒng)生物學(xué)方法主要包括:信號通路的一般組成和作用機制,系統(tǒng)生物學(xué)模型構(gòu)建方法,參數(shù)估計及其參數(shù)優(yōu)化,參數(shù)分析和模型分析。(2)構(gòu)建乳腺癌預(yù)后相關(guān)信號通路首先通過相關(guān)信號通路數(shù)據(jù)庫KEGG和BioCarta查詢并獲取乳腺癌發(fā)育過程中相關(guān)的信號通路,包括細胞增殖途徑和細胞凋亡途徑;其次,加入免疫細胞對癌細胞增殖及凋亡的影響以更加精確地模擬乳腺癌預(yù)后過程中癌細胞的生長發(fā)育;最后,依據(jù)各個蛋白質(zhì)或細胞因子之間相互作用機制將這些信號通路整合為一個能夠整體反映乳腺癌預(yù)后過程中與癌細胞相關(guān)的增殖、凋亡及免疫的信號通路。(3)建立乳腺癌預(yù)后計算模型首先基于混合Petri網(wǎng)理論將信號通路表示成Petri網(wǎng)的形式,其次,基于質(zhì)量作用定律(law of mass action)用常微分方程組(ODEs)描述信號通路,將Petri網(wǎng)模型與常微分方程組結(jié)合起來建模既能形象地描述復(fù)雜信號通路,又能用于計算分析。為了確定一個適合我們的模型的參數(shù)優(yōu)化算法,基于該模型比較了遺傳算法(GA),粒子群優(yōu)化算法(PSO)和模擬退火算法(SA)的估參效果,結(jié)果從擬合效果,目標(biāo)誤差及其參數(shù)誤差這幾方面顯示出粒子群優(yōu)化算法更適合我們的模型。(4)參數(shù)分析和免疫效果分析基于之前建立的乳腺癌預(yù)后計算模型,通過進行參數(shù)分析(包括參數(shù)確定性分析和參數(shù)敏感性分析)從而得出我們的模型是魯棒的,同時驗證了RAF/MEK/MAPK信號通路在整個乳腺癌發(fā)育過程的調(diào)控作用;通過免疫效果分析量化地探索了免疫因子EGF對乳腺癌增殖和細胞凋亡的影響,及其免疫因子Fas L,穿孔素(Perforin)和顆粒酶(Granzyme)對于細胞凋亡的影響,從而可以輔助醫(yī)生改善對疾病的臨床管理,以及進行藥物靶向治療。
【關(guān)鍵詞】：乳腺癌 系統(tǒng)生物學(xué) 信號通路 Petri網(wǎng) 常微分方程
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-10
• 第1章 緒論10-15
• 1.1 乳腺癌及其危害10-11
• 1.2 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀11-13
• 1.3 本文研究內(nèi)容13-14
• 1.4 論文組織結(jié)構(gòu)14-15
• 第2章 相關(guān)研究方法15-26
• 2.1 信號通路組成及其作用機制16-18
• 2.1.1 信號分子16
• 2.1.2 受體16-17
• 2.1.3 作用機制17-18
• 2.2 系統(tǒng)生物學(xué)模型構(gòu)建方法18-22
• 2.2.1 Petri網(wǎng)建模18-19
• 2.2.2 微分方程建模19-22
• 2.3 參數(shù)估計及優(yōu)化22-24
• 2.3.1 參數(shù)估計22-23
• 2.3.2 參數(shù)優(yōu)化23-24
• 2.4 常用分析方法24-25
• 2.4.1 參數(shù)確定性分析24
• 2.4.2 參數(shù)敏感性分析24-25
• 2.5 本章小結(jié)25-26
• 第3章 乳腺癌預(yù)后相關(guān)信號通路26-34
• 3.1 細胞內(nèi)信號通路26-29
• 3.1.1 細胞增殖途徑26-28
• 3.1.2 細胞凋亡途徑28-29
• 3.2 細胞間信號通路29-31
• 3.2.1 免疫細胞抑制腫瘤29-30
• 3.2.2 免疫細胞促進腫瘤30-31
• 3.2.3 免疫機制概括31
• 3.3 信號通路整合31-33
• 3.4 本章小結(jié)33-34
• 第4章 模型構(gòu)建及參數(shù)估計34-45
• 4.1 乳腺癌預(yù)后計算模型構(gòu)建34-37
• 4.1.1 Petri網(wǎng)定義34
• 4.1.2 Petri網(wǎng)模型34-36
• 4.1.3 常微分方程模型36-37
• 4.2 參數(shù)估計與優(yōu)化37-40
• 4.2.1 實驗數(shù)據(jù)生成及其設(shè)置37-39
• 4.2.2 參數(shù)估計及優(yōu)化39-40
• 4.3 參數(shù)估計效果對比40-44
• 4.3.1 實驗環(huán)境和設(shè)置40
• 4.3.2 擬合效果比較40-41
• 4.3.3 參數(shù)誤差比較41-44
• 4.4 本章小結(jié)44-45
• 第5章 參數(shù)分析及免疫效果分析45-50
• 5.1 參數(shù)分析45-47
• 5.1.1 實驗環(huán)境和設(shè)置45
• 5.1.2 參數(shù)確定性分析45-46
• 5.1.3 參數(shù)敏感性分析46-47
• 5.2 免疫效果分析47-49
• 5.2.1 實驗環(huán)境和設(shè)置47-48
• 5.2.2 免疫效果分析48-49
• 5.3 本章小結(jié)49-50
• 第6章 總結(jié)與展望50-52
• 6.1 論文工作總結(jié)50-51
• 6.2 討論與展望51-52
• 參考文獻52-56
• 附錄56-65
• 致謝65-66
• 研究生期間發(fā)表論文66

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