本文關(guān)鍵詞：新型AMPK激動(dòng)劑，NT1014，對(duì)卵巢癌的生長抑制作用及其機(jī)制的研究

  更多相關(guān)文章： 漿液性卵巢癌 NT1014 二甲雙胍 腺苷酸活化蛋白激酶 有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體

【摘要】：二甲雙胍在卵巢腫瘤的防治方面具有積極的治療潛力,其機(jī)制可能是通過激活A(yù)MPK/mTOR/S6信號(hào)通路以及有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT)的活化。OCT主要包括OCT1、OCT2和OCT3三個(gè)異構(gòu)體。不同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在不同組織器官中的表達(dá)也存在差異。然而,由于二甲雙胍對(duì)OCT2的高親和力,造成二甲雙胍易通過腎臟清除,半衰期短,不能很好地發(fā)揮抗癌作用。因此,我們?cè)O(shè)計(jì)合成一種新型的雙胍類藥物,NT1014,可以直接激活A(yù)MPK并且特異性地對(duì)OCT1和OCT3具有高親和力,降低OCT2活性。本實(shí)驗(yàn)研究的目的是評(píng)價(jià)NT1014在卵巢癌細(xì)胞系以及漿液性卵巢癌的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中的抗腫瘤作用。在IGROV-1和SKOV3這兩種卵巢癌細(xì)胞系中應(yīng)用NT1014治療后測定腫瘤細(xì)胞增殖情況、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、粘附、侵襲、OCT的表達(dá)以及AMPK/mTOR/S6信號(hào)通路的變化。在漿液性卵巢癌的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中給予NT1014(75mg/kg/天,灌胃)治療,4周后比較治療組與安慰劑對(duì)照組的腫瘤重量、血管內(nèi)皮生長因子和免疫組化檢測特異性抗體的表達(dá)差異。NT1014對(duì)IGROV-1和SKOV3細(xì)胞的生長抑制均有顯著的劑量依賴性,并且IC50值均低于二甲雙胍治療。NT1014還可使卵巢癌細(xì)胞周期G1期阻滯并且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞應(yīng)激、黏附和侵襲。此外,NT1014增加卵巢癌細(xì)胞葡萄糖的攝取,乳酸堆積,但在SKOV3減少ATP產(chǎn)量,在IGROV-1增加ATP產(chǎn)量。體內(nèi)實(shí)驗(yàn),NT1014治療后周顯著抑制轉(zhuǎn)基因小鼠卵巢腫瘤生長,降低血管內(nèi)皮生長因子的水平。對(duì)腫瘤組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析顯示,與對(duì)照組相比,NT1014治療導(dǎo)致Ki-67,磷酸化S6和MMP9表達(dá)降低,磷酸化AKT和磷酸化AMPK表達(dá)增加。因此,NT1014在體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)方面都表現(xiàn)出顯著的抑制卵巢腫瘤的作用,其可能的機(jī)制是通過激活A(yù)MPK/mTOR途徑以及對(duì)OCT1和OCT3高親和力。這表明NT1014可能為卵巢腫瘤治療提供一種新的治療方向。
【關(guān)鍵詞】：漿液性卵巢癌 NT1014 二甲雙胍 腺苷酸活化蛋白激酶 有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體
【學(xué)位授予單位】：濟(jì)南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.31
【目錄】：

• 摘要6-7
• Abstract7-8
• 主要符號(hào)表8-9
• 第一章 前言9-11
• 第二章 材料方法11-27
• 2.1 細(xì)胞系11
• 2.2 卵巢癌Kp B轉(zhuǎn)基因小鼠模型11
• 2.3 主要試劑和藥品11-12
• 2.4 主要儀器設(shè)備12-13
• 2.5 主要溶液配制13-15
• 2.6 實(shí)驗(yàn)方法15-27
• 第三章 結(jié)果27-41
• 3.1 NT1014在卵巢癌細(xì)胞系中表現(xiàn)出對(duì)OCT1和OCT3有高親和力27
• 3.2 NT1014抑制卵巢癌細(xì)胞系IGROV-1 和SKOV3的增殖27-28
• 3.3 NT1014誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞G1期阻滯28-29
• 3.4 NT1014誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡增加29
• 3.5 NT1014誘導(dǎo)IGROV-1 和SKOV3細(xì)胞應(yīng)激增加29-30
• 3.6 NT1014抑制IGROV-1 和SKOV3細(xì)胞的粘附和侵襲30
• 3.7 NT1014對(duì)卵巢癌IGROV-1 和SKOV3細(xì)胞系糖代謝途徑的影響30-31
• 3.8 NT1014在Kp B漿液性卵巢癌小鼠模型中抑制腫瘤的生長31-33
• 結(jié)果 附圖33-41
• 第四章 討論41-45
• 第五章 結(jié)論45-46
• 參考文獻(xiàn)46-51
• 攻讀碩士學(xué)位期間的研究成果51-52
• 致謝52

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