本文關(guān)鍵詞：pH響應(yīng)膠束復(fù)合物共輸送siRNA及順鉑前藥對乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制的研究

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【摘要】：癌癥是危害人類生命健康的重大疾病之一，癌癥轉(zhuǎn)移已成為癌癥致死的主要原因。 RNA干擾與化療相結(jié)合是治療轉(zhuǎn)移性癌癥的一種非常有前途的療法。然而，由于缺乏合適的載體用以共輸送siRNA與化療藥物阻礙了這種方法的發(fā)展。 本文報道了一種新型pH響應(yīng)的陽離子膠束復(fù)合物用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。所述膠束由胺基化的聚乙二醇-胺基化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯-聚甲基丙烯酸二異丙氨基乙酯（PEG-b-PEDA-b-PDPA）三嵌段共聚物自組裝而成。在pH為7.4時，疏水的順鉑前藥包載在疏水的PDPA核中，帶正電的PEDA中間層吸附負(fù)電荷的siRNA。在血液循環(huán)過程中，外層PEG能夠防止蛋白質(zhì)的吸附，減少與內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)非特異性作用，延長膠束復(fù)合物的全身循環(huán)時間。當(dāng)膠束復(fù)合物到達(dá)腫瘤部位時，帶正電荷的中間層有利于膠束復(fù)合物透過腫瘤細(xì)胞膜。在細(xì)胞攝取后，，由于PDPA的質(zhì)子化作用，膠束復(fù)合物在內(nèi)涵體或溶酶體內(nèi)解離釋放化療前體藥物。 本研究使用原位4T1乳腺癌模型證明了這種新型共輸送順鉑前體藥物和siRNA-P65的膠束復(fù)合物可以同時抑制原發(fā)腫瘤的生長和癌細(xì)胞的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。機制研究發(fā)現(xiàn)，該膠束復(fù)合物顯著的治療效果可能是由于順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和p65敲除導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞遷移能力下降。
【關(guān)鍵詞】：癌癥轉(zhuǎn)移 膠束 pH響應(yīng) RNA干擾 化療
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R737.9
【目錄】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-6
• 符號說明6-10
• 第一章 前言10-17
• 1.1 研究背景10-15
• 1.1.1 癌癥轉(zhuǎn)移10-13
• 1.1.2 RNAi 干擾13-14
• 1.1.3 NF-κB14
• 1.1.4 順鉑及順鉑前藥14-15
• 1.1.5 pH 響應(yīng)納米聚合物載體15
• 1.2 研究思路15-17
• 第二章 膠束的制備與理化性質(zhì)表征17-28
• 2.1 儀器與材料17-18
• 2.1.1 儀器17
• 2.1.2 材料17-18
• 2.1.3 試劑的預(yù)處理18
• 2.2 實驗方法18-21
• 2.2.1 三嵌段陽離子聚合物的合成18-20
• 2.2.2 三嵌段陽離子膠束的制備20
• 2.2.3 粒徑、電位測定20-21
• 2.2.4 pH 響應(yīng)特性的考察21
• 2.3 結(jié)果與討論21-26
• 2.3.1 三嵌段陽離子聚合物的合成21-22
• 2.3.2 三嵌段陽離子膠束的制備22-23
• 2.3.3 粒徑、電位23-24
• 2.3.4 pH 響應(yīng)特性的考察24-26
• 2.4 本章小結(jié)26-28
• 第三章 三嵌段陽離子膠束體外評價28-41
• 3.1 儀器與材料28-29
• 3.1.1 儀器28
• 3.1.2 材料28-29
• 3.2 實驗方法29-34
• 3.2.1 細(xì)胞培養(yǎng)29-30
• 3.2.2 瓊脂糖凝膠電泳實驗30
• 3.2.3 細(xì)胞毒性實驗30-31
• 3.2.4 細(xì)胞攝取實驗31
• 3.2.5 Western-blot31-32
• 3.2.6 劃痕實驗32-33
• 3.2.7 遷移實驗33
• 3.2.8 侵襲實驗33-34
• 3.3 結(jié)果與討論34-40
• 3.3.1 瓊脂糖凝膠電泳34
• 3.3.2 細(xì)胞毒性34-35
• 3.3.3 細(xì)胞攝取35-37
• 3.3.4 Western-blot37-38
• 3.3.5 劃痕、遷移、侵襲實驗38-40
• 3.4 本章小結(jié)40-41
• 第四章 三嵌段陽離子膠束的體內(nèi)分布及藥效學(xué)考察41-50
• 4.1 儀器與材料41-42
• 4.1.1 儀器41
• 4.1.2 材料41-42
• 4.1.3 實驗動物42
• 4.2 實驗方法42-43
• 4.2.1 載有順鉑前藥的膠束制備及評價42
• 4.2.2 體內(nèi)分布實驗42-43
• 4.2.3 藥效學(xué)實驗43
• 4.3 結(jié)果與討論43-48
• 4.3.1 載有順鉑前藥的膠束粒徑、電位及外觀觀察43-45
• 4.3.2 載有順鉑前藥的膠束的細(xì)胞毒性45-46
• 4.3.3 活體成像、離體組織成像46-47
• 4.3.4 對腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的抑制效果47-48
• 4.4 本章小結(jié)48-50
• 第五章 全文總結(jié)50-52
• 第六章 參考文獻(xiàn)52-55
• 第七章 致謝55

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1 鄔偉明;譚R

本文編號：848865