本文關(guān)鍵詞：HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)測模型的建立及評估

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【摘要】：背景與目的原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC),是全球范圍內(nèi)第五常見的惡性腫瘤,其惡性程度高、生存率低,總體的預(yù)后并不理想。據(jù)統(tǒng)計(jì),每年世界上肝細(xì)胞癌的新發(fā)病例至少有100萬,而約69萬余人死于肝細(xì)胞癌。肝癌患者1、3、5年的總體生存率分別約為66.1%、39.7%和32.5%,而早期肝癌患者中1、3、5年的總體生存率分別約為93.5%、70.1%和59.1%[1]。導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素有很多,我國最常見的病因包括HBV感染、HCV感染及各種原因引起的慢性肝硬化。隨著對肝細(xì)胞癌研究的逐漸深入,人們對肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)理有了更深的了解。臨床診療水平及外科技術(shù)的提高使肝細(xì)胞癌的患者較前得到了更有效的治療,生存期得到了延長。但目前肝細(xì)胞癌患者的死亡率依然較高,尤其是慢性HBV感染導(dǎo)致的HBV相關(guān)性肝癌,其發(fā)生率高,術(shù)后腫瘤容易復(fù)發(fā),是肝細(xì)胞癌臨床治療的一大難題。我國是乙肝大國,HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者數(shù)量占據(jù)了原發(fā)性肝癌患者數(shù)量的絕大部分。手術(shù)治療仍是目前有可能治愈肝癌的方法,但術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率仍較高,有些術(shù)后短期內(nèi)就復(fù)發(fā)。因此,建立一套預(yù)測HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的評分模型,對于術(shù)前治療方法的選擇及術(shù)后后續(xù)治療方式和時(shí)機(jī)的選擇有重要意義。既往肝癌術(shù)后預(yù)后的預(yù)測主要是依靠臨床分期系統(tǒng),如TNM分期,BCLC分期,CLIP分期等[2]。這些分期系統(tǒng)雖然能在一定程度上反映腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),但卻很少能直接反映肝癌患者肝切除術(shù)后的預(yù)后情況。本研究對180例行根治性腫瘤切除術(shù)的HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者的臨床資料及預(yù)后情況進(jìn)行分析,建立一個(gè)預(yù)測HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者行根治性切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的評分模型,為術(shù)前及術(shù)后治療方式的選擇及術(shù)后預(yù)后的預(yù)測提供理論依據(jù)。方法1、收集2009年1月至2011年7月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝膽外科行根治性肝癌切除術(shù)的180例HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者的臨床資料,其中男性157例,女性23例；年齡23-76歲,中位年齡49歲。入選標(biāo)準(zhǔn)為： (1)術(shù)前符合HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌的臨床診斷：①有HBV感染背景,入院行乙肝兩對半檢查提示乙肝表面抗原(HBsAg)陽性；②術(shù)前至少兩種影像學(xué)檢查符合原發(fā)性肝癌的特征；或一種影像學(xué)檢查提示符合原發(fā)性肝癌特征,同時(shí)伴有患者血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP) 400μg/L.(2)患者接受的手術(shù)術(shù)式為根治性肝癌切除術(shù),參考標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前各項(xiàng)檢驗(yàn)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤存在遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的征象；②術(shù)中肝腫瘤完全切除,余肝沒有殘留的瘤灶,門靜脈、肝靜脈的切緣沒有癌栓；③術(shù)后病理提示肝臟切緣沒有腫瘤細(xì)胞殘留,排除切緣陽性患者。 (3)術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查明確為原發(fā)性肝細(xì)胞癌。(4)術(shù)前患者肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)。(5)術(shù)前未行射頻消融、介入、化學(xué)藥物治療和放射治療。 (6)術(shù)前無全身感染征象者。記錄的資料包括患者年齡、性別、術(shù)前血清AFP水平、乙肝病毒定量(HBV-DNA),術(shù)前1周內(nèi)外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板(platelet, PLT)、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase, AST)、白蛋白(albumin, ALB)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin, DBIL)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)等檢驗(yàn)結(jié)果,肝硬化、腹水、腫瘤最大直徑、位置、個(gè)數(shù)、門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)情況和肝功能Child-Pugh分級(jí)情況等臨床術(shù)前資料。并對患者術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)情況及存活情況進(jìn)行隨訪。2、根據(jù)公式計(jì)算患者的中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)及腫瘤總體積(total tumor volume, TTV)。腫瘤體積計(jì)算方法參考球體積公式：腫瘤體積(cm3)=4/3×3.14×r3(r=可測量腫瘤結(jié)節(jié)的最大半徑)。TTV等于各可測量病灶體積總和。腫瘤半徑由術(shù)前影像學(xué)檢查得出。NLR根據(jù)患者術(shù)前1周內(nèi)外周血常規(guī)檢驗(yàn)結(jié)果的中性粒細(xì)胞值和淋巴細(xì)胞值計(jì)算得出。通過繪制受試者工作特征(Receiver operating characteristic, ROC)曲線及約登指數(shù)確定各連續(xù)變量指標(biāo)截點(diǎn)值。ROC曲線變量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的,以臨床或?qū)嶒?yàn)室常用的界值作為截點(diǎn)值。根據(jù)各截點(diǎn)值,將各連續(xù)變量指標(biāo)轉(zhuǎn)化為分類變量指標(biāo)。通過生存分析的Kaplan-Meier法比較各單因素對HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者行根治性切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的影響,不同組間生存時(shí)間的比較采用log-rank檢驗(yàn)。將影響HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者行根治性切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析,篩選出影響HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3、各獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者行根治性切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)測模型的構(gòu)建,模型的建立方法為最小加權(quán)法。各獨(dú)立危險(xiǎn)因素的相應(yīng)權(quán)重由其對應(yīng)的相對危險(xiǎn)度(見表3-4)除以其中最小的相對危險(xiǎn)度后得出,計(jì)算出各獨(dú)立危險(xiǎn)因素相應(yīng)的權(quán)重后得到評分方式,并對180例患者進(jìn)行評分。分別計(jì)算各分?jǐn)?shù)患者1、2、3年的無瘤生存率及累積生存率。把3年無瘤生存率50%的患者合并為A級(jí),3年無瘤生存率為10%-50%的患者合并為B級(jí),3年無瘤生存率為10%的患者合并為C級(jí)。Kaplan-Meier法比較不同分級(jí)間患者無瘤生存率及總生存率的差異,最終得出新預(yù)測模型。4、通過ROC曲線將新預(yù)測模型與TNM分期(參考第七版AJCC癌癥分期手冊)、BCLC分期、OKUDA分期及CLIP評分系統(tǒng)相比較,評估新預(yù)測模型對HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者行根治性腫瘤切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測能力。結(jié)果1、計(jì)算TTV與NLR后,各連續(xù)變量指標(biāo)通過ROC分析后顯示：NLR、 TTV、 ALT、AST、PLT、DBIL的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均0.05),約登指數(shù)分別確定上述各連續(xù)變量指標(biāo)截點(diǎn)值得出TTV=183.59cm3、NLR=2.21、 PLT=204.5G/L、ALT=23.1U/L、AST=50.55U/L、DBIL=4.75μmol/L;年齡、ALB、 PT、TBIL的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,以常用的臨床或?qū)嶒?yàn)室界值(年齡=50歲、ALB=35g/L、PT=13S、TBIL=34.2μmol/L)作為截點(diǎn)值。2、各連續(xù)變量指標(biāo)轉(zhuǎn)化為二分類變量指標(biāo)后,單因素分析顯示：性別、年齡、肝硬化情況、腹水、外周血PT及TBIL水平與腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)情況無關(guān)(P均0.05)。多發(fā)性腫瘤、合并門靜脈癌栓、外周血AFP≥400μg/L、 HBV-DNA≥1000cps/ml、TTV183.59cm3、NLR2.21、PLT204.5G/L、ALT 23.1U/L、AST50.55U/L、ALB35g/L、DBIL4.75μmol/L、肝功能Child-Pugh分級(jí)B級(jí)是HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素(P均0.05)。各相關(guān)因素納入多因素分析后顯示：合并門靜脈癌栓、TTV 183.59cm3、外周血AFP≥400μg/L、NLR2.21、PLT204.5G/L、AST50.55U/L為影響HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均0.05)。3、通過最小加權(quán)法得出PVTT、AFP、TTV、NLR, PLT、AST的相應(yīng)權(quán)重為3、1、1、1、1。對180名患者評分后并計(jì)算其1、2、3年無瘤生存率及累積生存率后,將分?jǐn)?shù)為0、1的患者合并為A級(jí)(3年無瘤生存率分別為86.96%和52.94%),分?jǐn)?shù)為2、3的患者合并為B級(jí)(3年無瘤生存率分別為13.33%和15.38%),分?jǐn)?shù)為4、5、6、7和8的患者合并為C級(jí)(3年無瘤生存率分別為6.67%、0%、0%和0%)。其中A級(jí)患者的3年無瘤生存率為63.51%,B級(jí)患者的3年無瘤生存率為14.08%,C級(jí)患者的3年無瘤生存率為2.86%,各級(jí)間患者的無瘤生存率及總生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。4、ROC曲線下新預(yù)測模型預(yù)測HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者行切除術(shù)后1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的AUC為0.783,TNM分期為0.701,BCLC分期為0.741,OKUDA分期為0.611,CLIP評分為0.730(P均0.05)。新預(yù)測模型預(yù)測HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者行切除術(shù)后3年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的AUC為0.814,TNM分期為0.769,BCLC分期為0.756,OKUDA分期為0.638,CLIP評分為0.740(P均0.05)。結(jié)論本研究結(jié)果表明,對于HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌,多發(fā)性腫瘤、合并門靜脈癌栓、外周血AFP≥400μg/L、HBV-DNA≥1000cps/ml、TTV183.59cm3、NLR 2.21、PLT204.5G/L、ALT23.1U/L. AST50.55U/L、ALB≤35g/L、DBIL 4.75μmol/L、肝功能Child-Pugh分級(jí)B級(jí)的患者術(shù)后腫瘤更容易復(fù)發(fā),是HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素(P均0.05)。合并門靜脈癌栓、TTV183.59cm3、外周血AFP≥400μg/L、NLR2.21、PLT204.5G/L、AST 50.55U/L是影響HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者行術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以PVTT、AFP、TTV、NLR、PLT、AST構(gòu)成的新預(yù)測模型具有良好的預(yù)測HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者行根治性腫瘤切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的作用,其預(yù)測的效果比TNM分期、BCLC分期、OKUDA分期和CLIP評分更好。
【關(guān)鍵詞】：HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌 根治性腫瘤切除術(shù) 預(yù)測模型 腫瘤復(fù)發(fā) 預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.7
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-16
• 第一章 前言16-18
• 第二章 資料和方法18-23
• 第一節(jié) 臨床資料18-19
• 第二節(jié) 研究方法19-22
• 第三節(jié) 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法22-23
• 第三章 結(jié)果23-36
• 3.1 確定各連續(xù)變量指標(biāo)的截點(diǎn)值23-25
• 3.2 HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素分析結(jié)果25-28
• 3.3 HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌行根治性腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測模型的建立28-32
• 3.4 新預(yù)測模型與各肝癌臨床分期、評分系統(tǒng)的比較32-35
• 3.5 結(jié)果小結(jié)35-36
• 第四章 討論36-54
• 4.1 HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)生機(jī)制36-38
• 4.2 HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)制及各因素與腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系38-47
• 4.3 新預(yù)測模型與其他評分系統(tǒng)優(yōu)劣的比較47-50
• 4.4 新預(yù)測模型對于HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌術(shù)前、術(shù)后治療選擇的指導(dǎo)作用50-54
• 全文小結(jié)54-56
• 參考文獻(xiàn)56-65
• 中英文對照縮略詞表65-68
• 綜述68-78
• 參考文獻(xiàn)74-78
• 成果78-79
• 致謝79-81

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 梁安民,莫?dú)J國,楊南武,趙蔭農(nóng),袁衛(wèi)平;原發(fā)性肝癌的綜合治療——附607例報(bào)告[J];癌癥;2004年02期

2 鄭智;方澤民;潘友民;查正彪;宋朝國;郭國俊;;B細(xì)胞與腫瘤免疫的研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué);2012年12期

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本文編號(hào)：835891