發(fā)布時(shí)間：2017-09-12 02:31

  本文關(guān)鍵詞：EMMPRIN、ADAM17表達(dá)在肝外膽管癌中的預(yù)后價(jià)值

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【摘要】：研究背景肝外膽管癌是來(lái)源于肝外膽管上皮細(xì)胞的一種不常見(jiàn)但非罕見(jiàn)的惡性腫瘤,按解剖位置可分為遠(yuǎn)端膽管癌和肝門(mén)部膽管癌。外科完全切除腫瘤(包括達(dá)到組織學(xué)切緣陰性)是肝外膽管癌患者獲得長(zhǎng)期生存的唯一方法。然而,肝外膽管癌沿著膽管壁浸潤(rùn)生長(zhǎng),使得長(zhǎng)度有限的肝外膽管在手術(shù)時(shí)獲得組織學(xué)切緣陰性變得困難。盡管先前的研究讓肝膽外科醫(yī)師們意識(shí)到了多個(gè)臨床病理因素與肝外膽管癌的預(yù)后相關(guān),如腫瘤浸潤(rùn)膽管壁的深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣、組織學(xué)分化等,同時(shí)外科手術(shù)技術(shù)的發(fā)展使得根治性切除率增高,但術(shù)后長(zhǎng)期生存率仍較低。近十年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道了接受外科手術(shù)切除治療的患者其術(shù)后5年生存率僅為30%左右。因此,對(duì)肝外膽管癌新的分子病理探索則顯得尤為重要。眾所周知,腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜多步的信號(hào)調(diào)節(jié)過(guò)程,涉及細(xì)胞外基質(zhì)的降解重塑、細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)活動(dòng)、血管生成等。而腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)降解重塑是腫瘤侵襲性增加以及轉(zhuǎn)移中關(guān)鍵步驟,包括MMPs家族的成員、組織蛋白酶和纖維蛋白溶酶等多種蛋白水解酶參與了這一過(guò)程；同時(shí),細(xì)胞外基質(zhì)蛋白降解重塑這一過(guò)程亦是惡性腫瘤微環(huán)境形成的始發(fā)事件。而細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的合成則主要受細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)劑(EMMPRIN/CD147)的調(diào)控。EMMPRIN的高表達(dá)是許多惡性腫瘤術(shù)后預(yù)后不良因素,包括肝內(nèi)膽管癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、骨肉瘤、肝細(xì)胞癌等。Zhao等人通過(guò)siRNA技術(shù)沉默卵巢癌細(xì)胞系中EMMPRIN的表達(dá)后,觀察到其survivin, VEGF, Wnt5a, Akt, p70s6k, Bcl-xL and MMP-9在mRNA以及蛋白水平表達(dá)均下降,從而導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞出現(xiàn)較低生長(zhǎng)、G1期阻滯、誘導(dǎo)凋亡、遷移及侵襲能力下降,提示EMMPRIN可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡以及增加侵襲性來(lái)參與卵巢癌的發(fā)生、分化以及進(jìn)展。ADAMs(去整合素-金屬蛋白酶)蛋白家族屬于膜錨定金屬蛋白酶,參與多種膜相關(guān)蛋白的蛋白水解脫落,在多種信號(hào)通路快速調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。在腫瘤微環(huán)境中,ADAMs起著信號(hào)剪刀作用,參與已知7種EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)配體中的6種配體脫落(TGFa, amphiregulin, HB-EGF, epiregulin, EGF, betacellulin),從而調(diào)節(jié)腫瘤中表皮生長(zhǎng)因子受體的活性。表皮生長(zhǎng)因子受體激活是多種惡性腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵,已有文獻(xiàn)報(bào)道,肝外膽管癌中EGFR表達(dá)陽(yáng)性的患者預(yù)后明顯差于陰性表達(dá)者。ADAM17(即TNF-a轉(zhuǎn)化酶)作為ADAMs蛋白家族成員中一員,在調(diào)節(jié)EGFR (Epidermal growth factor receptor)活性中起關(guān)鍵作用。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)ADAM17可通過(guò)多種信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤的生物學(xué)特性。例如,ADAM17通過(guò)EGFR-MEK-ERK、EGFR/PI3K/AKT這兩條信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞系的侵襲和增殖,通過(guò)Notchl的激活可使非小細(xì)胞肺癌中表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的表達(dá)上調(diào)。同時(shí),越來(lái)越多的證據(jù)表明ADAM17的高表達(dá)與人類(lèi)多種腫瘤差的預(yù)后相關(guān)。另外,最近的研究報(bào)道認(rèn)為可能存在著ADAM17-EGFR-EMMPRIN軸來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤的生物學(xué)特性。然而,在肝外膽管癌研究領(lǐng)域中,尚未見(jiàn)EMMPRIN和ADAM17相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)將分兩部分圍繞EMMPRIN、ADAM17在肝外膽管癌中的表達(dá)情況和預(yù)后做初步研究,為將來(lái)肝外膽管癌后續(xù)細(xì)胞分子研究提供前期理論依據(jù)。第一部分肝外膽管癌中EMMPRIN、ADAM17表達(dá)情況及其與臨床病理特征之間的關(guān)系目的觀察EMMPRIN和ADAM17在肝外膽管癌中表達(dá)情況；探討EMMPRIN和ADAM17的表達(dá)與肝外膽管癌臨床病理特征之間的聯(lián)系；評(píng)估EMMPRIN和ADAM17的表達(dá)在肝外膽管癌中的相關(guān)性。方法從海軍總醫(yī)院肝膽外科病例數(shù)據(jù)庫(kù)中選出2003年3月至2013年12月間78例接受外科手術(shù)切除肝外膽管癌患者的臨床病例資料和病理標(biāo)本。入選病例術(shù)后病理診斷為膽管細(xì)胞癌明確,無(wú)惡性腫瘤病史以及術(shù)前沒(méi)有行放化療等抗癌治療。另外,再收集20例肝外膽管癌相應(yīng)的癌旁組織用作正常對(duì)照。通過(guò)免疫組化染色方法,檢測(cè)EMMPRIN和ADAM17在肝外膽管癌中的表達(dá)情況。卡方檢驗(yàn)用于比較EMMPRIN、ADAM17表達(dá)與多個(gè)臨床病理特征之間的關(guān)系；使用Spearman's法分析EMMPRIN和ADAM17在肝外膽管癌中表達(dá)的相關(guān)性。結(jié)果EMMPRIN和ADAM17蛋白在腫瘤組織和癌旁組織中主要定位于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)。在78例肝外膽管癌組織中,免疫組化染色發(fā)現(xiàn)46(占59.0%)例病人癌組織中EMMPRIN呈高表達(dá),41(占52.6%)例患者癌組織中ADAM17蛋白呈高表達(dá)；EMMPRIN、ADAM17蛋白在20例癌旁組織中呈低表達(dá)或陰性表達(dá)；癌組織和癌旁組織中EMMPRIN、ADAM17蛋白表達(dá)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。EMMPRIN蛋白的高表達(dá)與病人的臨床病理參數(shù)如年齡(65歲,P=0.023)、組織學(xué)分化(低,P=0.010)、T分期(T3和T4,P=0.001),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(陽(yáng)性,P=0.044)和血管侵犯(陽(yáng)性,P=0.010)顯著相關(guān),但與性別、腫瘤位置、腫瘤大小、術(shù)前CA19-9水平和神經(jīng)侵犯不相關(guān)。ADAM17蛋白的高表達(dá)與病人臨床病理參數(shù)如腫瘤大小(腫瘤≥3cm,P=0.047)、T分期(T3和T4,P=0.007),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(陽(yáng)性,P0.001)和血管侵犯(陽(yáng)性,P=0.018)顯著相關(guān),但與性別、年齡、腫瘤位置、術(shù)前CA19-9水平、組織學(xué)分化和神經(jīng)侵犯不相關(guān)。EMMPRIN和ADAM17在肝外膽管癌中表達(dá)存在顯著相關(guān)性(r=0.356,P=0.001)。結(jié)論肝外膽管癌中EMMPRIN和ADAM17蛋白主要定位于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)；其過(guò)度表達(dá)可能參加了肝外膽管癌的侵襲和進(jìn)展；且在肝外膽管癌中兩者的表達(dá)存在相關(guān)性。第二部分肝外膽管癌中EMMPRIN、ADAM17過(guò)度表達(dá)對(duì)患者預(yù)后的影響目的探討EMMPRIN和ADAM17過(guò)表達(dá)與肝外膽管癌患者預(yù)后的關(guān)系。方法入選病例隨訪終點(diǎn)為2014年4月。以手術(shù)日期為起點(diǎn)計(jì)算病人術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間和死亡時(shí)間。Kaplane-Meier法繪制各組腫瘤復(fù)發(fā)和總體生存曲線圖,與預(yù)后可能相關(guān)的單因素組間比較使用log-rank法檢驗(yàn)；將P值0.05的單因素變量選入Cox逐步回歸模型中進(jìn)行多因素分析。結(jié)果78例肝外膽管癌病人術(shù)后3年和5年總體生存率分別為32.5%和23.2%。單因素分析顯示肝外膽管癌病人EMMPRIN和ADAM17蛋白高表達(dá)與病人術(shù)后差的預(yù)后顯著相關(guān)(EMMPRIN:3年生存率18.4%VS 50.2%,5年生存率18.4%VS 31.3%,P=0.017；ADAM173年生存率18.1%VS 44.6%,5年生存率18.1%VS 30.0%,P=0.006)。此外,腫瘤位置(肝門(mén)部,P=0.016)、腫瘤大小(大小≥3cm,P=0.002)、組織學(xué)分化(低分化,P=0.012)、T分期(T3和T4,P=0.028)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(陽(yáng)性,P=0.004)、切緣(R1和R2,P0.001)、神經(jīng)侵犯(陽(yáng)性,P=0.048)和血管侵犯(陽(yáng)性,P=0.001)與術(shù)后差的預(yù)后相關(guān)。COX多因素分析顯示EMMPRIN、ADAM17高表達(dá)是肝外膽管癌病人術(shù)后總體生存預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(EMMPRINHR 2.729,95% CI 1.234-6.035, P=0.013；ADAM17:HR 2.050,95%CI 1.037-4.051,P=0.039)；另外,切緣(R1和R2,P0.001)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(陽(yáng)性,P=0.035)同樣是肝外膽管癌病人術(shù)后總體生存預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。49例肝外膽管癌根治性切除病人術(shù)后3年、5年無(wú)瘤生存率分別為37.5%、30.0%,總體生存率分別為45.2%、32.3%。單因素分析顯示肝外膽管癌EMMPRIN蛋白高表達(dá)與病人根治性切除術(shù)后總體生存時(shí)間顯著相關(guān),而與無(wú)瘤生存時(shí)間不相關(guān)(3年總體生存26.2%VS 71.4%,5年總體生存26.2%VS44.5%,P=0.036;3年無(wú)瘤生存29.3%VS 50.0%,5年無(wú)瘤生存29.3%VS33.3%,P=0.108)。ADAM17蛋白高表達(dá)與無(wú)瘤生存和總體生存呈負(fù)相關(guān)(3年無(wú)瘤生存：25.4% VS 50.0%,5年無(wú)瘤生存：0%VS 50.0%；P=0.006。3年總體生存：24.5%VS 63.6%,5年總體生存：24.5%VS 42.8%；P=0.003)。此外,腫瘤大小(≥3cm,P=0.009)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(陽(yáng)性,P=0.002)與肝外膽管癌病人根治性切除術(shù)后差的無(wú)瘤生存時(shí)間相關(guān)；而腫瘤大小(≥3cm,P=0.013)、組織學(xué)分化(差,P=0.030)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(陽(yáng)性,P=0.003)與肝外膽管癌病人根治性切除術(shù)后差的總體生存時(shí)間相關(guān)。COX多因素分析顯示ADAM17高表達(dá)是肝外膽管癌病人根治性切除術(shù)后無(wú)瘤生存和總體生存預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(無(wú)瘤生存：HR 2.635,95%CI 1.186-5.856,P=0.017；總體生存：HR 2.629,95%CI 1.071-6.452,P=0.035).另外,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亦是肝外膽管癌病人根治性切除術(shù)后無(wú)瘤生存和總體生存預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論EMMPRIN和ADAM17的高表達(dá)與肝外膽管癌病人術(shù)后差的預(yù)后相關(guān)；且ADAM17是肝外膽管癌病人根治性切除術(shù)后總體生存的獨(dú)立預(yù)后因素,亦是其腫瘤復(fù)發(fā)的分子標(biāo)記物。
【關(guān)鍵詞】：肝外膽管癌 EMMPRIN ADAM17 臨床病理參數(shù) 侵襲 相關(guān)性 肝外膽管癌 EMMPRIN ADAM17 預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R735.8
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-16
• 第一章 前言16-25
• 參考文獻(xiàn)20-25
• 第二章 肝外膽管癌中EMMPRIN、ADAM17表達(dá)情況及其與臨床病理特征之間的關(guān)系25-50
• 一、引言25-26
• 二、材料和方法26-31
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果31
• 四、討論31
• 五、小結(jié)31-45
• 參考文獻(xiàn)45-50
• 第三章 肝外膽管癌中EMMPRIN、ADAM17異常表達(dá)對(duì)患者預(yù)后的影響50-66
• 一、引言50-51
• 二、材料和方法51-52
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果52-60
• 四、討論60-62
• 五、小結(jié)62
• 參考文獻(xiàn)62-66
• 全文總結(jié)66-67
• 附綜 述膽管癌的生物學(xué)特性、臨床治療和藥理學(xué)進(jìn)展67-86
• 參考文獻(xiàn)77-86
• 中英文縮略詞一覽表86-87
• 碩士研究生期間發(fā)表論文情況87-88
• 致謝88-89

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 柴新群;安丹;馮賢松;;膽管癌的流行病學(xué)與危險(xiǎn)因素[J];肝膽外科雜志;2008年04期

2 黃敏;鄺曉聰;姚金光;關(guān)艷;;ADAM15在舌癌耐藥細(xì)胞系Tca8113/ADM表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究[J];廣東牙病防治;2013年11期

3 黃元哲;楊新偉;楊家和;;肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的治療進(jìn)展[J];肝膽外科雜志;2014年01期

4 Jun Kyu Lee;Won Kwon Kwack;Sang Hyub Lee;Jin Hee Jung;Jae Hyun Kwon;In Woong Han;Jin Ho Lee;;Effect of external beam radiotherapy on patency of uncovered metallic stents in patients with inoperable bile duct cancer[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International;2014年04期

5 王廣洲;周林;吳銀霞;;HGF經(jīng)HGF/Akt通路抑制肝癌細(xì)胞HCCC-9810的增殖[J];南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2014年07期

6 李敏;諶茜;馬倬;吳丹丹;倪萍;翟溯瀾;李萍;鄒美娟;王雪融;;eIF4E在非小細(xì)胞肺癌耐藥性中的作用[J];南京師大學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2014年02期

7 陳世成;符國(guó)珍;周帥;;膽管癌危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展[J];海南醫(yī)學(xué);2015年09期

8 李成文;郭戰(zhàn)軍;周振興;;CD147-shRNA重組質(zhì)粒對(duì)小鼠前列腺癌細(xì)胞LNCaP移植瘤的抑制作用[J];中華實(shí)用診斷與治療雜志;2015年07期

9 韓大力;王克山;于甬華;;膽管癌的診斷與治療研究進(jìn)展[J];山東醫(yī)藥;2013年42期

10 王長(zhǎng)征;司馬輝;楊寧;張海斌;付雍;楊廣順;;肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)[J];上海醫(yī)學(xué);2014年06期

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 韓鵬;膽管癌藥物的篩選及作用機(jī)理的研究[D];廈門(mén)大學(xué);2009年

2 周華邦;肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌危險(xiǎn)因素及其發(fā)病機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2010年

3 吳佼;TGF-β-HAb18G/CD147環(huán)路促進(jìn)肝癌發(fā)生發(fā)展的作用及其分子機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2013年

4 劉艷紅;新肝癌相關(guān)基因HTA功能的初步研究[D];中南大學(xué);2013年

5 梁宇翔;CD147的表達(dá)與前列腺癌進(jìn)展的關(guān)系和CD147甲基化的初步研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

6 成偉;慢病毒介導(dǎo)的RNA干擾沉默Tiam1基因?qū)δ懝馨┥飳W(xué)行為的影響[D];中南大學(xué);2012年

7 王敬晗;肝激酶B1在肝門(mén)部膽管癌中的表達(dá)及其對(duì)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的影響[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2013年

8 徐云飛;FGF19-FGFR4，，NGF-TrkA信號(hào)通路在膽管癌進(jìn)展及預(yù)后中作用及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2014年

9 王兵;生物芯片和納米中藥對(duì)肝膽腫瘤早期診治的研究[D];華中科技大學(xué);2013年

10 譚欣宇;沉默CXCR4表達(dá)對(duì)抑制肝外膽管癌細(xì)胞增殖和神經(jīng)侵犯的研究[D];中南大學(xué);2014年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 劉國(guó)興;華支睪吸蟲(chóng)成蟲(chóng)與膽管癌細(xì)胞相互作用蛋白的篩選[D];吉林大學(xué);2011年

2 孫忠實(shí);不能切除的膽管細(xì)胞型肝癌臨床治療研究（附38例報(bào)告）[D];山東大學(xué);2009年

3 張春;肝內(nèi)膽管結(jié)石并肝內(nèi)膽管癌臨床病理特征及生存分析[D];山東大學(xué);2012年

4 白如銀;肝門(mén)區(qū)的應(yīng)用解剖學(xué)[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2012年

5 周璐璐;miRNA let-7a在肝內(nèi)膽管癌組織中的表達(dá)及其對(duì)膽管癌細(xì)胞生物學(xué)行為影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];南華大學(xué);2013年

6 張玉河;209例肝外膽管癌的臨床診療分析[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2013年

7 沈洋;膽汁KL-6粘蛋白對(duì)惡性膽道梗阻診斷價(jià)值的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2013年

8 吳震峰;乙肝相關(guān)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌臨床病理特點(diǎn)及其預(yù)后[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2013年

9 范良;MiR-145抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2013年

10 翟飛;MMP-2及IL-6在大鼠肝內(nèi)膽管癌模型中表達(dá)的研究[D];川北醫(yī)學(xué)院;2014年

本文編號(hào)：834566