本文關鍵詞：堿基切除修復基因與乳腺癌診斷及預后的價值研究

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【摘要】：目的堿基切除修復(BER)在DNA修復機制中有著重要作用,普遍存在于從細菌到人類的各個生物界中,負責修復細胞內每天產生的數以萬計的DNA損傷,包括活性氧物質、烷化劑及電離輻射引起的DNA堿基損傷。大量研究發(fā)現,堿基切除修復的不足或缺失將引起細胞內損傷的累積,導致基因的缺失或突變,且其關鍵修復基因多態(tài)性位點也被報道在各人群中與多種腫瘤發(fā)病風險相關。本研究在中國人群中從基因和蛋白兩個水平探討堿基切除修復通路中的關鍵基因在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮的重要作用,進一步明確其表達特征以及易感人群的主要特征,為提高乳腺癌的藥物敏感性提供充分的理論和實驗依據,從而更有利于易感人群的篩選和乳腺癌治療的優(yōu)化方法課題主要分為兩個部分。第一部分收集194例乳腺癌患者與245例健康對照,采集其外周血,提取出DNA,采用兩對引物-聚合酶鏈反應(Polymerase chain recation with confronting two-pair primers,PCR-CTPP)技術分析BER通路中三個重要修復基因的四種單核苷酸多態(tài)性(APE1Asp148Glu,promotor-141T/G,OGG1Ser326Cys和XRCC1Arg399Gln),統(tǒng)計分析其與乳腺癌發(fā)病風險之間的關系;第二部分采用免疫組化方法對60例三陰乳腺癌組織中APE1、PARP1和BRCA1表達進行染色分析,觀察這三種蛋白在三陰乳腺癌組織中的表達特征,分析其表達水平與臨床病理特征及預后的相關性結果在乳腺癌中,XRCC1Arg/Gln雜合基因型或XRCC1Gln/Gln純合突變基因型與XRCC1Arg/Arg純合野生基因型相比,顯著增高個體乳腺癌發(fā)病風險(校正OR=1.529;95%CI:1.012~2.310;P=0.044);(校正OR=2.189;95%CI:1.063~4.507;P=0.033),在BMI24kg/m2的人群中,攜帶OGG1Ser/Cys基因型和OGG1Cys/Cys基因型顯著降低乳腺癌的發(fā)病風險在(OR=0.426,95%CI=.200~0.905,P=0.027;OR=0.323,95%CI=0.146~0.715,P=0.005),在絕經后的人群中,攜帶XRCC1Arg/Gln雜合基因型的個體乳腺癌發(fā)病風險明顯增高(OR=1.848,95%CI=.1.084~3.153,P=0.024),多基因SNP位點聯(lián)合作用與乳腺癌易感性分析發(fā)現,相比無危險基因型的個人,攜帶兩個及以上危險基因型的個體,換乳腺癌的風險顯著增高(OR=2.183,95%CI=1.095~4.353,P=0.027)。第二部分研究發(fā)現,PARP1表達在腋窩淋巴結轉移的分組中明顯差異,在腋窩淋巴結轉移陽性的癌組織中表達明顯高于腋窩淋巴結轉移陰性組,P=0.009,APE1和BRCA1兩者表達在組織分化的分組間存在差異,APE1在分化差的癌組織中表達增高(P=0.027),BRCA1表達降低(P=0.017);其癌組織中,APE1與PARP1表達呈正相關(r=0.489,P0.001),Kaplan-Meier生存曲線分析提示,APE1陽性表達患者的生存時間明顯短于陰性表達的患者(P=0.038),且APE1和PARP1均陽性患者生存時間相比共表達陰性患者更短,在三陰乳腺癌中,年齡、腋窩淋巴結轉移、組織分化差以及APE1陽性表達是其獨立的預后因子,顯著降低患者生存時間結論XRCC1Arg399Gln多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病風險相關,OGG1Ser326Cys多態(tài)性在BMI24kg/m2的人群中降低乳腺癌的發(fā)病風險,在三陰乳腺癌組織中,APE1與PARP1表達成正相關,兩者聯(lián)合檢測對三陰乳腺癌的診斷、治療及預后評估具有一定指導作用,APE1是三陰乳腺癌預后的獨立危險因素,高表達患者生存時間更短
【關鍵詞】：堿基切除修復基因 人脫嘌呤/脫嘧啶核酸內切酶1 單核苷酸多態(tài)性 乳腺癌
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R737.9
【目錄】：

• 縮略詞4-5
• 英文摘要5-7
• 中文摘要7-9
• 第一章前言9-11
• 第二章 DNA損傷修復基因單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌易感性的關系11-32
• 2.1 材料11-13
• 2.2 方法13-20
• 2.3 結果20-27
• 2.4 討論27-31
• 2.5 結論31-32
• 第三章 PARP1和APE1在三陰性乳腺癌中表達的相關性及臨床意義32-42
• 3.1 材料及方法32-34
• 3.2 結果34-40
• 3.3 討論40-41
• 3.4 結論41-42
• 全文結論42-43
• 參考文獻43-46
• 文獻綜述APE1/Ref -1 基因結構與腫瘤的研究進展46-63
• 參考文獻56-63
• 攻讀學位期間發(fā)表的論文63-64
• 致謝64

【參考文獻】

中國期刊全文數據庫 前2條

1 方瓊英;吳瓊;張秀玲;馬小麗;;乳腺癌的流行現狀分析[J];中國社會醫(yī)學雜志;2012年05期

2 周萍;;乳腺癌病因病機探討[J];實用中醫(yī)藥雜志;2010年05期

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本文編號：819997