本文關(guān)鍵詞：堿基切除修復(fù)基因與乳腺癌診斷及預(yù)后的價值研究

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【摘要】：目的堿基切除修復(fù)(BER)在DNA修復(fù)機(jī)制中有著重要作用,普遍存在于從細(xì)菌到人類的各個生物界中,負(fù)責(zé)修復(fù)細(xì)胞內(nèi)每天產(chǎn)生的數(shù)以萬計的DNA損傷,包括活性氧物質(zhì)、烷化劑及電離輻射引起的DNA堿基損傷。大量研究發(fā)現(xiàn),堿基切除修復(fù)的不足或缺失將引起細(xì)胞內(nèi)損傷的累積,導(dǎo)致基因的缺失或突變,且其關(guān)鍵修復(fù)基因多態(tài)性位點也被報道在各人群中與多種腫瘤發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。本研究在中國人群中從基因和蛋白兩個水平探討堿基切除修復(fù)通路中的關(guān)鍵基因在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮的重要作用,進(jìn)一步明確其表達(dá)特征以及易感人群的主要特征,為提高乳腺癌的藥物敏感性提供充分的理論和實驗依據(jù),從而更有利于易感人群的篩選和乳腺癌治療的優(yōu)化方法課題主要分為兩個部分。第一部分收集194例乳腺癌患者與245例健康對照,采集其外周血,提取出DNA,采用兩對引物-聚合酶鏈反應(yīng)(Polymerase chain recation with confronting two-pair primers,PCR-CTPP)技術(shù)分析BER通路中三個重要修復(fù)基因的四種單核苷酸多態(tài)性(APE1Asp148Glu,promotor-141T/G,OGG1Ser326Cys和XRCC1Arg399Gln),統(tǒng)計分析其與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系;第二部分采用免疫組化方法對60例三陰乳腺癌組織中APE1、PARP1和BRCA1表達(dá)進(jìn)行染色分析,觀察這三種蛋白在三陰乳腺癌組織中的表達(dá)特征,分析其表達(dá)水平與臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性結(jié)果在乳腺癌中,XRCC1Arg/Gln雜合基因型或XRCC1Gln/Gln純合突變基因型與XRCC1Arg/Arg純合野生基因型相比,顯著增高個體乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(校正OR=1.529;95%CI:1.012~2.310;P=0.044);(校正OR=2.189;95%CI:1.063~4.507;P=0.033),在BMI24kg/m2的人群中,攜帶OGG1Ser/Cys基因型和OGG1Cys/Cys基因型顯著降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險在(OR=0.426,95%CI=.200~0.905,P=0.027;OR=0.323,95%CI=0.146~0.715,P=0.005),在絕經(jīng)后的人群中,攜帶XRCC1Arg/Gln雜合基因型的個體乳腺癌發(fā)病風(fēng)險明顯增高(OR=1.848,95%CI=.1.084~3.153,P=0.024),多基因SNP位點聯(lián)合作用與乳腺癌易感性分析發(fā)現(xiàn),相比無危險基因型的個人,攜帶兩個及以上危險基因型的個體,換乳腺癌的風(fēng)險顯著增高(OR=2.183,95%CI=1.095~4.353,P=0.027)。第二部分研究發(fā)現(xiàn),PARP1表達(dá)在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分組中明顯差異,在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的癌組織中表達(dá)明顯高于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組,P=0.009,APE1和BRCA1兩者表達(dá)在組織分化的分組間存在差異,APE1在分化差的癌組織中表達(dá)增高(P=0.027),BRCA1表達(dá)降低(P=0.017);其癌組織中,APE1與PARP1表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.489,P0.001),Kaplan-Meier生存曲線分析提示,APE1陽性表達(dá)患者的生存時間明顯短于陰性表達(dá)的患者(P=0.038),且APE1和PARP1均陽性患者生存時間相比共表達(dá)陰性患者更短,在三陰乳腺癌中,年齡、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織分化差以及APE1陽性表達(dá)是其獨立的預(yù)后因子,顯著降低患者生存時間結(jié)論XRCC1Arg399Gln多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān),OGG1Ser326Cys多態(tài)性在BMI24kg/m2的人群中降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險,在三陰乳腺癌組織中,APE1與PARP1表達(dá)成正相關(guān),兩者聯(lián)合檢測對三陰乳腺癌的診斷、治療及預(yù)后評估具有一定指導(dǎo)作用,APE1是三陰乳腺癌預(yù)后的獨立危險因素,高表達(dá)患者生存時間更短
【關(guān)鍵詞】：堿基切除修復(fù)基因 人脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1 單核苷酸多態(tài)性 乳腺癌
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R737.9
【目錄】：

• 縮略詞4-5
• 英文摘要5-7
• 中文摘要7-9
• 第一章前言9-11
• 第二章 DNA損傷修復(fù)基因單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌易感性的關(guān)系11-32
• 2.1 材料11-13
• 2.2 方法13-20
• 2.3 結(jié)果20-27
• 2.4 討論27-31
• 2.5 結(jié)論31-32
• 第三章 PARP1和APE1在三陰性乳腺癌中表達(dá)的相關(guān)性及臨床意義32-42
• 3.1 材料及方法32-34
• 3.2 結(jié)果34-40
• 3.3 討論40-41
• 3.4 結(jié)論41-42
• 全文結(jié)論42-43
• 參考文獻(xiàn)43-46
• 文獻(xiàn)綜述APE1/Ref -1 基因結(jié)構(gòu)與腫瘤的研究進(jìn)展46-63
• 參考文獻(xiàn)56-63
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文63-64
• 致謝64

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 方瓊英;吳瓊;張秀玲;馬小麗;;乳腺癌的流行現(xiàn)狀分析[J];中國社會醫(yī)學(xué)雜志;2012年05期

2 周萍;;乳腺癌病因病機(jī)探討[J];實用中醫(yī)藥雜志;2010年05期

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本文編號：819997