本文關(guān)鍵詞：西妥昔單抗聯(lián)合化療方案治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床療效觀察

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【摘要】：【背景】結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是威脅人類生命健康的常見惡性腫瘤之一,發(fā)病率排列全球惡性腫瘤第三位,死亡率排列第四位。隨著我國經(jīng)濟(jì)的快速增長和人們生活方式的改變,結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢。約一半患者為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer,m CRC),5年生存率不足10%,其目標(biāo)為延長生存期,主要手段為姑息性治療。其中化療效果有限,雙藥聯(lián)合方案有效率約40%~50%。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制劑西妥昔單抗(cetuximab,Cet)的問世開啟了結(jié)直腸癌的分子靶向治療時代。多項(xiàng)國外臨床試驗(yàn)表明,對于KRAS野生型患者,西妥昔單抗聯(lián)合化療方案在一、二、三線治療中均取得顯著的成效,能改善患者的生存時間。近年來還提出了早期腫瘤退縮(early tumor shrinkage,ETS)概念,發(fā)現(xiàn)其與無進(jìn)展生存時間(progression-free survival,PFS)和總生存時間(overall survival,OS)相關(guān),可能成為預(yù)測OS的替代指標(biāo),但目前尚缺乏前瞻性臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證。在中國,西妥昔單抗上市及臨床應(yīng)用較晚,國內(nèi)關(guān)于西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的大型臨床研究較少,且其價格昂貴,治療費(fèi)用較高,我國大部分地區(qū)尚未將其納入大病保險支付范圍,故西妥昔單抗使用人數(shù)較少,研究數(shù)據(jù)相對不足。因此,本課題旨在這樣的現(xiàn)實(shí)背景下,觀察和比較我院西妥昔單抗聯(lián)合化療方案各線程治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的有效性及安全性,分析可能影響患者生存預(yù)后的相關(guān)因素,并探討ETS與生存時間的關(guān)系�！灸康摹炕仡櫺苑治龊捅容^KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者使用西妥昔單抗聯(lián)合化療方案在一線和二線及以上治療中的療效及不良反應(yīng),尋找使用西妥昔單抗的最佳線程,探討可能影響預(yù)后的因素,研究ETS與預(yù)后的相關(guān)性,為臨床實(shí)踐工作提供參考依據(jù)。【方法】1.收集2009年08月至2014年06月第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院收治的接受西妥昔單抗聯(lián)合化療方案治療的KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的相關(guān)臨床資料,根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合條件的研究對象。2.按照實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1(RECIST 1.1)評價治療效果,觀察西妥昔單抗聯(lián)合化療方案在一線、二線及三線治療中的療效,并分別與國外相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較和分析。3.根據(jù)西妥昔單抗使用線程,將研究對象分為兩組:一線組和非一線組(包括二線治療及三線治療),分別比較兩組患者的客觀緩解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、ETS、PFS和OS,采用單因素和多因素生存分析探究影響患者預(yù)后的相關(guān)因素。4.分析ETS與預(yù)后的關(guān)聯(lián)。5.按照美國國家癌癥研究所不良事件常見毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版(NCI-CTCAE v3.0)評估治療相關(guān)的不良反應(yīng),比較兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率�！窘Y(jié)果】1.共納入62例KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,其中一線組45例,非一線組17例(二線治療10例,三線治療7例)。中位隨訪時間為22.6個月(2.5~76.4個月),西妥昔單抗的中位治療周期為12周期(2~41周期)。2.一線組:ORR為42.2%,DCR為88.9%,ETS率為33.3%,中位PFS為8.5個月,中位OS1為24.7個月,中位OS為25.2個月;非一線組:ORR為23.5%,DCR為58.9%,ETS率為5.9%,中位PFS為5.5個月,中位OS為24.1個月(二線治療:ORR為30.0%,DCR為70.0%,中位PFS為5.8個月,中位OS1為15.9個月,中位OS為24.8個月;三線治療:ORR為14.3%,DCR為42.9%,中位PFS為3.7個月,中位OS1為8.3個月,中位OS為22.7個月)。3.與國內(nèi)外臨床隨機(jī)對照研究相比,一線治療的ORR較低,中位PFS和中位OS1則相當(dāng);二線治療與EPIC和BOND研究相比,ORR較高,中位PFS和中位OS1明顯延長;三線治療與國外研究結(jié)果基本一致。4.一線組與非一線組的ORR無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.174);一線組的DCR顯著高于非一線組(P=0.021);一線組的ETS率有提高的趨勢(P=0.06)。一線組較非一線組的中位PFS明顯改善(P0.0001),中位OS則無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.431),提示非一線治療可能是西妥昔單抗的較佳使用線程,性價比較高。5.多因素分析顯示,原發(fā)灶切除、西妥昔單抗使用周期和線程是影響PFS的獨(dú)立危險因素,原發(fā)灶切除、腫瘤分化程度及西妥昔單抗使用周期是影響OS的獨(dú)立危險因素。6.達(dá)到ETS者和未達(dá)到ETS者的中位PFS分別為9.7個月和6.8個月(P0.0001),中位OS分別為27.6個月和23.8個月(P=0.008),均具有統(tǒng)計學(xué)差異,支持ETS可作為預(yù)測患者預(yù)后的早期指標(biāo)。7.西妥昔單抗相關(guān)的不良反應(yīng)以痤瘡樣皮疹最常見(74.2%),黏膜炎的發(fā)生率為12.9%;化療相關(guān)的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝功能損害等。1~2級多見,3級以上發(fā)生率較少。兩組組的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。【結(jié)論】本研究結(jié)果表明,與國內(nèi)外隨機(jī)對照研究比較,間接肯定了西妥昔單抗聯(lián)合化療方案各線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和安全性;非一線治療可能是使用西妥昔單抗的較佳線程,性價比較高;原發(fā)灶切除、西妥昔單抗使用周期及使用線程是預(yù)測PFS的獨(dú)立危險因素,原發(fā)灶切除、分化程度及西妥昔單抗使用周期是影響OS的獨(dú)立危險因素;ETS可預(yù)測生存預(yù)后,但尚需前瞻性研究證實(shí)。
【關(guān)鍵詞】：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 西妥昔單抗 藥物化學(xué)治療 分子標(biāo)志物
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.34
【目錄】：

• 縮略語表5-7
• 中文摘要7-10
• Abstract10-14
• 前言14-16
• 文獻(xiàn)回顧16-29
• 1 結(jié)直腸癌的研究現(xiàn)狀16-21
• 2 西妥昔單抗的研究現(xiàn)狀21-29
• 1 研究方法29-32
• 1.1 研究類型29
• 1.2 樣本選取29-30
• 1.3 治療方案30-31
• 1.4 觀察指標(biāo)及方法31-32
• 1.5 統(tǒng)計學(xué)分析32
• 2 結(jié)果32-43
• 2.1 一般臨床病理特征32-33
• 2.2 近期療效分析33-35
• 2.3 遠(yuǎn)期療效分析35-41
• 2.4 早期腫瘤退縮與生存預(yù)后41-43
• 2.5 不良反應(yīng)43
• 3 討論43-54
• 小結(jié)54-55
• 參考文獻(xiàn)55-64
• 個人簡歷和研究成果64-65
• 致謝65-66

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本文編號：816765