本文關(guān)鍵詞：探討依維莫司對肥胖型卵巢癌腫瘤生長的抑制作用及其相關(guān)機制

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【摘要】：目的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白mTOR是多條信號通路的關(guān)鍵調(diào)控因子,細(xì)胞增殖、代謝及腫瘤血管生成均與其密切相關(guān)。mTORC1靶向抑制劑依維莫司通過抑制mTOR激酶活性發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床流行病學(xué)統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。肥胖能導(dǎo)致mTOR通路在上皮組織的過度激活。針對此點,應(yīng)用mTOR靶向抑制劑治療肥胖相關(guān)的癌癥是一個合理的選擇。但是肥胖影響依維莫司對卵巢癌治療效果的機制不清楚。因此,本研究分別通過體內(nèi)與體外實驗分析依維莫司對卵巢癌細(xì)胞增殖的抑制作用,高糖濃度對卵巢癌細(xì)胞增殖、糖代謝的影響以及依維莫司對肥胖型卵巢癌小鼠的干預(yù)效果。方法應(yīng)用MTT法、克隆實驗、Annexin-PI法、流式細(xì)胞儀分別檢測在正常培養(yǎng)條件及不同糖濃度培養(yǎng)條件下,依維莫司對卵巢癌細(xì)胞增殖、凋亡及周期的影響。應(yīng)用DCFH法檢測依維莫司干預(yù)后,卵巢癌細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生的變化。應(yīng)用trans-well小室檢測卵巢癌細(xì)胞在依維莫司作用下黏附與侵襲能力的改變。應(yīng)用2—NBDG檢測不同糖濃度下,依維莫司對卵巢癌細(xì)胞葡萄糖吸收的影響。應(yīng)用ATP生物發(fā)光檢測試劑盒觀察依維莫司對卵巢癌細(xì)胞ATP產(chǎn)生的影響。應(yīng)用乳酸定量試劑盒檢測依維莫司對卵巢癌細(xì)胞乳酸生成的影響。應(yīng)用VEGF Elisa試劑盒檢測依維莫司干預(yù)后,卵巢癌細(xì)胞及小鼠血清中VEGF的表達(dá)變化。應(yīng)用蛋白印跡法檢測不同培養(yǎng)條件下,依維莫司對P-AKT、P-S6、CDK6、cyclinD1、Mcl-1、Bcl-2、P21、MMP-9蛋白表達(dá)的影響。應(yīng)用免疫組化檢測依維莫司干預(yù)前后,小鼠腫瘤標(biāo)本中Ki-67、P-S6、P-AKT、caspase-3的表達(dá)。應(yīng)用代謝組學(xué)分析法分析依維莫司干預(yù)前后的小鼠腫瘤標(biāo)本代謝產(chǎn)物的影響。結(jié)果依維莫司抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G1周期阻滯,增加癌細(xì)胞ROS產(chǎn)生。依維莫司干預(yù)后,卵巢癌細(xì)胞黏附與侵襲能力下降,mTOR通路表達(dá)下降。體外模擬高血糖實驗顯示在低糖培養(yǎng)條件下,依維莫司通過抑制糖酵解途徑增強對卵巢癌細(xì)胞的抑制作用。此外,動物實驗顯示,依維莫司抑制肥胖型卵巢癌小鼠腫瘤的生長,Ki-67,P-S6表達(dá)降低,而P-AKT,Caspase-3表達(dá)增加。腫瘤組織代謝組學(xué)分析結(jié)果顯示依維莫司通過不同的代謝途徑降低腫瘤的代謝水平。結(jié)論對于肥胖型卵巢癌,mTOR靶向抑制劑依維莫司展現(xiàn)出較好的抑制效果,為肥胖卵巢癌患者的治療提供新的選擇。
【關(guān)鍵詞】：卵巢癌 依維莫司 增殖 mTOR 代謝
【學(xué)位授予單位】：濟南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.31
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-9
• 主要符號表9-10
• 第一章 前言10-12
• 第二章 不同培養(yǎng)條件下，mTOR抑制劑依維莫司對卵巢癌細(xì)胞增殖、代謝的影響12-27
• 2.1 實驗材料12-13
• 2.2 主要溶液配制13-15
• 2.3 方法與步驟15-22
• 2.4 結(jié)果22-25
• 2.5 討論25-27
• 第三章 依維莫司對肥胖型卵巢癌小鼠模型腫瘤生長代謝的影響27-33
• 3.1 材料與方法27-29
• 3.2 結(jié)果29-30
• 3.3 討論30-33
• 第四章 結(jié)論33-34
• 參考文獻(xiàn)34-38
• 附錄38-42
• 攻讀學(xué)位期間取得的研究成果42-43
• 致謝43

【參考文獻(xiàn)】

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1 Gan-Lu Deng;Shan Zeng;Hong Shen;;Chemotherapy and target therapy for hepatocellular carcinoma:New advances and challenges[J];World Journal of Hepatology;2015年05期

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本文編號：781639