本文關(guān)鍵詞：兩種門(mén)冬酰胺酶治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病的療效及安全性

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【摘要】：研究背景：急性淋巴細(xì)胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL)是來(lái)源于淋巴細(xì)胞、以骨髓和外周血中原始和幼稚淋巴細(xì)胞比例增多為主要特征、具有異質(zhì)性的惡性血液疾病[1]。目前,根據(jù)MICM (Morphology, Immunology, Cytogenetics, Molecular biology)對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層,實(shí)施個(gè)體化的治療方案,ALL的治療效果已取得顯著的提升。多種化療藥物聯(lián)合誘導(dǎo)治療兒童或成人ALL的完全緩解(complete remission, CR)率均可達(dá)90%以上,結(jié)合鞏固強(qiáng)化治療,75%兒童ALL患者可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期無(wú)病生存,總體治愈率達(dá)85%[2]。然而,約50%的成人患者于1-2年內(nèi)復(fù)發(fā),總體長(zhǎng)期生存率僅有30%-50%,療效顯著低于兒童ALL。研究表明兒童ALL療效較好經(jīng)驗(yàn)之一是應(yīng)用門(mén)冬酰胺酶[3],其不僅能提高誘導(dǎo)CR率,且延長(zhǎng)無(wú)事件生存(event free survival, EFS)時(shí)間,顯著改善兒童ALL的預(yù)后[2]。門(mén)冬酰胺酶可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)門(mén)冬酰胺分解為氨和門(mén)冬氨酸,通過(guò)耗竭細(xì)胞內(nèi)的門(mén)冬酰胺,使蛋白質(zhì)合成受阻,進(jìn)而出現(xiàn)核酸合成障礙,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡,而淋巴細(xì)胞對(duì)此敏感性較強(qiáng)[4]。正常細(xì)胞內(nèi)含有門(mén)冬酰胺合成酶,可白行合成門(mén)冬酰胺,因此,門(mén)冬酰胺酶對(duì)正常細(xì)胞的影響甚微。門(mén)冬酰胺酶的應(yīng)用是ALL治療中的里程碑,已證實(shí)含門(mén)冬酰胺酶制劑的聯(lián)合化療方案能提高兒童和成人ALL的療效,門(mén)冬酰胺酶已成為ALL患者誘導(dǎo)和鞏固治療的重要藥物之一。目前,臨床上使用的門(mén)冬酰胺酶制劑大多數(shù)是大腸桿菌來(lái)源的左旋門(mén)冬酰胺酶(L-asparaginase, L-Asp),由于其為外源性蛋白,具有較高的免疫原性,因此,進(jìn)入體內(nèi)容易產(chǎn)生抗體,引起不同程度的過(guò)敏反應(yīng),一方面,抗體產(chǎn)生導(dǎo)致酶自身的活性降低,影響抗腫瘤效果；另一方面,L-Asp半衰期較短(1.24±0.17天),需要每天或隔天給藥以維持有效的濃度。另外,L-Asp可引起肝功損害、低蛋白血癥、凝血功能障礙、胰腺炎等不良反應(yīng)。由于L-Asp的高免疫原性及其它不良反應(yīng),部分患者不能接受足量的門(mén)冬酰胺酶治療,影響療效。培門(mén)冬酶(polyethylene glycol conjugated asparaginase, PEG-Asp)是一種經(jīng)聚乙二醇化學(xué)偶聯(lián)修飾的門(mén)冬酰胺酶制劑,具有半衰期長(zhǎng)(5.73±3.24天)低免疫原性的特點(diǎn)。研究表明,兒童ALL患者使用PEG-Asp過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率和高滴度抗體發(fā)生率顯著低于L-Asp,且其誘導(dǎo)緩解療效不遜色于L-Asp,其它門(mén)冬酰胺酶相關(guān)的不良反應(yīng)也相似。美國(guó)食品藥品監(jiān)督局(Food and Drug Administration, FDA)已批準(zhǔn)PEG-Asp為治療兒童ALL的一線藥物。研究目的：分析L-Asp和PEG-Asp誘導(dǎo)治療成人ALL的療效,并比較其不良反應(yīng)發(fā)生情況,從而為成人ALL患者誘導(dǎo)方案中門(mén)冬酰胺酶的臨床選擇提供參考,并針對(duì)不良反應(yīng)提出合理的防治策略,以指導(dǎo)臨床治療,提高門(mén)冬酰胺酶制劑治療成人ALL的安全性。研究方法：收集廣州南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科2008年1月至2015年3月期間確診并使用VDLP方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療的成人ALL患者的臨床資料,回顧性分析L-Asp和PEG-Asp的療效及不良反應(yīng)。本研究共收集病例121例,按照患者誘導(dǎo)緩解治療方案中門(mén)冬酰胺酶制劑的選擇進(jìn)行分組,其中L-Asp組有75例,PEG-Asp組有46例,收集兩組患者一般基線資料(年齡、性別)、初發(fā)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板、骨髓原始和幼稚淋巴細(xì)胞比例、髓外浸潤(rùn)情況(肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大及其它組織器官白血病浸潤(rùn))、免疫分型、染色體核型結(jié)果、分子生物學(xué)異常情況、治療療效相關(guān)指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況并進(jìn)行比較。所有入組患者均采用VDLP方案(Ⅴ：長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春地辛；D：柔紅酶素或去甲柔紅霉素；L：左旋門(mén)冬酰胺酶或培門(mén)冬酶；P：潑尼松)進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療,明確診斷為費(fèi)城染色體陽(yáng)性ALL (philadelphia chromosome positive ALL, ph+ALL)后加用絡(luò)氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)治療,治療期間及結(jié)束時(shí)對(duì)骨髓情況進(jìn)行復(fù)查評(píng)估療效,誘導(dǎo)治療后采用HyperA/B方案交替鞏固治療。鞏固治療期間常規(guī)鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(central nervous system leukemia, CNSL),同時(shí)檢查腦脊液排查白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)。HLA高分辨配型有合適供者則鞏固后進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。所有患者中位年齡為25歲,其中PEG-Asp組患者中位年齡為27.5歲,L.Asp組患者中位年齡為23歲。入組患者男性占76名,女性占45名,其中PEG-Asp組男性30例,女性16例,L-Asp組男性46例,女性29例。兩組患者均使用VDLP進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療(L-Asp為6000U/m2×7d,常州千紅生化制藥股份有限公司生產(chǎn); PEG-Asp為2500IU/m2xld,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))。比較兩組患者一‘般基線資料及疾病初發(fā)情況,CR率、誘導(dǎo)獲得CR時(shí)間、CNSL發(fā)生情況,無(wú)復(fù)發(fā)生存(relapse free survival, RFS)時(shí)間及總生存(overall survival, OS)時(shí)間。同時(shí)比較兩組患者使用門(mén)冬酰胺酶制劑后過(guò)敏反應(yīng)、肝功損害、腎功損害、胰腺炎二項(xiàng)、凝血功能指標(biāo)變化(Prothrombin Time, PT; Activated Partial Prothrombin Time, APTT; Fibrinogen, Fbg)、凝血功能障礙出現(xiàn)時(shí)間、凝血功能障礙持續(xù)時(shí)間、臨床出血事件發(fā)生率、骨髓抑制程度、骨髓抑制時(shí)間、重度感染(Ⅳ～Ⅴ級(jí))發(fā)生率及感染相關(guān)死亡率。研究結(jié)果：1.一般基線資料及疾病初發(fā)情況(1)一般基線資料：PEG-Asp組與L-Asp組患者發(fā)病年齡、性別構(gòu)成相似,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)兩組患者疾病初發(fā)情況：PEG-Asp組與L-Asp組患者初發(fā)血象、骨髓原始和幼稚淋巴細(xì)胞比例、肝脾淋巴結(jié)腫大情況、免疫分型構(gòu)成、染色體核型構(gòu)成、分子生物學(xué)異常、預(yù)后分層、移植方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。2.療效比較(1)骨髓CR率比較：由于PEG-Asp組2例患者在誘導(dǎo)化療期間死亡,共119例患者可評(píng)價(jià)誘導(dǎo)緩解療效。111例患者治療結(jié)束時(shí)取得完全緩解,總CR率為93.28%(111/119)。其中,PEG-Asp組41例患者取得完全緩解,CR率為93.18%(41/44),L-Asp組70例患者取得完全緩解,CR率為93.33%(70/75)。兩組間完全緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)獲得CR的時(shí)間：PEG-Asp組患者誘導(dǎo)治療取得CR的中位時(shí)間為30(13-94)天,L-Asp組為28(13-89)天,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(3) CNSL發(fā)生率：鞏固治療期間,PEG-Asp組5例患者出現(xiàn)CNSL,發(fā)生率為11.36%(5/44),而L-Asp組中有22例患者出現(xiàn)CNSL,發(fā)生率為29.33%(22/75),其CNSL發(fā)生率顯著高于PEG-Asp組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024)。(4)長(zhǎng)期生存情況：本研究中位隨訪時(shí)間為15.23月,PEG-Asp組中位RFS和中位OS分別為10.20(0.5-47.17)月和14.07(1.76～48.97)月,L.Asp組中位RFS和中位OS分別為7.27(0-73.33)月和16.50(1.93～74.37)月,兩組RFS和OS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3.不良反應(yīng)發(fā)生情況(1)過(guò)敏反應(yīng)：使用門(mén)冬酰胺酶后兩組中各有1例患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率分別為2.17%(1/46,PEG-Asp組)和1.33%(1/75,L-Asp組),PEG-Asp組的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率與L-Asp組相似,兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)肝腎功能及胰腺損害：PEG-Asp組中11例患者出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ級(jí)肝功損害,L-Asp組有中9例患者,PEG-Asp組和L-Asp組Ⅲ～Ⅳ級(jí)肝功損害發(fā)生率分別為23.91%(11/46)和12.00%(9/75)；腎功能損害方面,PEG-Asp組和L-Asp組均無(wú)患者出現(xiàn)腎功損害；胰腺損害方面,兩組分別有3例患者使用門(mén)冬酰胺酶制劑后出現(xiàn)胰腺損害,發(fā)生率分別為6.52%(3/46,PEG-Asp組)和4.00%(3/75,L-Asp組)。兩組間肝腎功能損害及胰腺損害差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(3) 凝血功能異常：①使用門(mén)冬酰胺酶前,兩組患者凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(Fbg)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。使用門(mén)冬酰胺酶后,PEG-Asp組患者PT最大值(PTmax)、APTT最大值(APTT max)、Fbg最低值(Fbg min)分別為16.1(10.5-49.0)秒、49.5(26.5～100.7)秒、1.08 (0.15～2.4) g/L, L-Asp組患者分別為14.6(10.2-24.0)秒、45.6(30.6-79.9)、1.05 (0.25～2.19) g/L, PEG-Asp組患者使用門(mén)冬酰胺酶后PTmax較L-Asp組延長(zhǎng),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009),兩組間APTT max和Fbg min無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。②PEG-Asp組患者凝血功能障礙持續(xù)時(shí)間為9.13±5.22天,L-Asp組為7.02±4.02天,PEG-Asp組凝血功能障礙持續(xù)時(shí)間較L-Asp組延長(zhǎng),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)。③ PEG-Asp組中有4例患者出現(xiàn)臨床出血事件,L-Asp組3例患者出現(xiàn)臨床出血事件,兩組臨床出血事件發(fā)生率分別為8.60%(4/46, PEG-Asp組)和4.00%(3/75,L-Asp組),兩組血事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(4)骨髓抑制情況：(DVDLP方案誘導(dǎo)化療后兩組均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制,兩組誘導(dǎo)CR的患者(PEG-Asp組41例,L-Asp組70例)中,其骨髓抑制程度(粒細(xì)胞減少分級(jí)、紅細(xì)胞減少分級(jí)及血小板減少分級(jí))差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。②骨髓抑制時(shí)間：PEG-Asp組患者粒細(xì)胞缺乏時(shí)間為19.26±9.41天,L-Asp組患者為11.89±8.35天,PEG-Asp組粒細(xì)胞缺乏時(shí)間較L-Asp組延長(zhǎng),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。此外,兩組血紅蛋白低于60g/L持續(xù)時(shí)間、血小板低于20× 109/L持續(xù)時(shí)間相似,均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。(5)感染情況：兩組誘導(dǎo)CR的患者中,PEG-Asp組有11例患者發(fā)生重度感染(Ⅳ～V級(jí)),發(fā)生率為26.83%(11/41),L-Asp組有4例患者發(fā)生重度感染,發(fā)生率為5.71%(4/70),PEG-Asp組患者重度感染發(fā)生率較L-Asp組顯著升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。PEG-Asp組1例患者誘導(dǎo)治療后骨髓抑制期出現(xiàn)重度肺部感染,死于呼吸循環(huán)衰竭,L-Asp組誘導(dǎo)緩解治療階段無(wú)患者出現(xiàn)死亡,兩組誘導(dǎo)治療完全緩解的患者中感染相關(guān)死亡率為分別為2.44%(1/41, PEG-Asp組)和0%(0/70,L-Asp組),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。研究結(jié)論：1.在VDLP誘導(dǎo)方案中應(yīng)用PEG-Asp或L-Asp治療成人ALL的CR率均達(dá)90%以上,CR率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,兩種門(mén)冬酰胺酶制劑對(duì)誘導(dǎo)成人初發(fā)ALL緩解均有顯著療效；2.兩組患者誘導(dǎo)治療取得CR中位時(shí)間分別為30天(PEG-Asp組)和28天(L-Asp組),兩種門(mén)冬酰胺酶制劑誘導(dǎo)成人初發(fā)ALL完全緩解所需時(shí)間無(wú)顯著差異；3.鞏固治療期間,L-Asp組患者CNSL發(fā)生率顯著高于PEG-Asp組,提示PEG-Asp在防治CNSL方面療效可能優(yōu)于L-Asp,但有待進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)證實(shí)；4.使用PEG-Asp誘導(dǎo)治療成人ALL的中位RFS和OS與L-Asp相似,遠(yuǎn)期療效無(wú)明顯差異；5.本研究中,PEG-Asp組的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率與L-Asp組相似,且兩種門(mén)冬酰胺酶制劑過(guò)敏反應(yīng)臨床癥狀較輕,患者可耐受；6.使用PEG-Asp和L-Asp在誘導(dǎo)緩解過(guò)程中可引起不同程度的肝功、胰腺損害,兩種門(mén)冬酰胺酶引起肝功能損害程度、胰腺損害無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,且臨床表現(xiàn)較輕,通過(guò)對(duì)癥支持治療可改善；7. PEG-Asp和L-Asp使用后均可引起凝血功能障礙,且程度相似,但PEG-Asp引起的凝血功能障礙持續(xù)時(shí)間較L-Asp延長(zhǎng),給予合理的對(duì)癥治療,不增加出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；8.使用含PEG-Asp或L-Asp的VDLP方案化療后均可引起骨髓抑制,二者引起的骨髓抑制程度相似,但使用PEG-ASP聯(lián)合化療后粒細(xì)胞缺乏時(shí)間較長(zhǎng),重度感染發(fā)生率較高,但不增加感染相關(guān)死亡率；使用PEG-Asp誘導(dǎo)治療成人ALL的CR率、獲得CR時(shí)間、中位RFS、中位OS與L-Asp相似,其后CNSL發(fā)生率較L-Asp降低,但PEG-Asp在防治CNSL方面是否更具有優(yōu)勢(shì)有待進(jìn)一步擴(kuò)大病例證實(shí)。不良反應(yīng)方面,PEG-Asp治療后凝血功能障礙持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng),粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),重度感染發(fā)生率較高,但不增加臨床出血事件發(fā)生率及感染相關(guān)死亡率。相對(duì)于L-Asp, PEG-Asp具有使用方便的特點(diǎn),PEG-Asp聯(lián)合化療可作為成人ALL一線治療的選擇。
【關(guān)鍵詞】：成人 急性淋巴細(xì)胞白血病 門(mén)冬酰胺酶制劑 療效 不良反應(yīng)
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R733.71
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-21
• 前言21-26
• 參考文獻(xiàn)24-26
• 研究對(duì)象及方法26-37
• 一、研究對(duì)象納入26-32
• 二、臨床資料收集和觀察方法32-36
• 三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法36-37
• 結(jié)果37-50
• 1. 一般基線資料及發(fā)病情況37-40
• 2. 療效評(píng)價(jià)40-43
• 3. 不良反應(yīng)43-50
• 討論50-62
• 1. 誘導(dǎo)緩解療效51-52
• 2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病52-53
• 3. 遠(yuǎn)期療效53-54
• 4. 過(guò)敏反應(yīng)54-56
• 5. 肝腎功能損害56
• 6. 胰腺損害56-58
• 7. 凝血功能障礙58-59
• 8. 骨髓抑制及感染59-60
• 總結(jié)60-62
• 結(jié)論62-63
• 參考文獻(xiàn)63-70
• 中英文縮略詞對(duì)照表70-73
• 攻讀碩士學(xué)位期間的工作73-74
• 致謝74-77

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本文編號(hào)：780522