本文關(guān)鍵詞：基于網(wǎng)絡(luò)靶點分析的精準(zhǔn)聯(lián)合用藥研究及相關(guān)預(yù)測平臺的建立

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【摘要】：癌癥是一種涉及多因子和多通路的復(fù)雜疾病。目前,臨床上使用單個抗癌藥物進(jìn)行癌癥治療的方法往往會產(chǎn)生藥物抗性和毒副作用。因此,聯(lián)合用藥療法應(yīng)運(yùn)而生并受到了研究人員和臨床醫(yī)生的極大關(guān)注,特別是具有協(xié)同作用的聯(lián)合用藥研發(fā)。協(xié)同作用聯(lián)合用藥展現(xiàn)出了比單個藥物治療效力相加更強(qiáng)的功效,同時由于聯(lián)合用藥中的藥物劑量比單個藥物應(yīng)用時劑量要小,且聯(lián)合用藥會同時作用于多個藥物靶點及生物通路,因此會減少毒副作用的產(chǎn)生。高通量測序技術(shù)的發(fā)展為我們提供了大量測序數(shù)據(jù),促進(jìn)了生物信息學(xué)聯(lián)合用藥的研究。因此,我們提出了利用病人全基因組測序數(shù)據(jù)進(jìn)行精準(zhǔn)聯(lián)合用藥預(yù)測的模型PDCP,并建立了相關(guān)應(yīng)用平臺。首先,PDCP分析病人體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)及拷貝數(shù)變異數(shù)據(jù),提取突變位點及突變基因,并篩選其中的藥物靶點進(jìn)行后續(xù)分析。然后,在人類基因相互作用網(wǎng)絡(luò)中計算各藥物靶點的重要性,并篩選出對疾病具有重要性的藥物靶點進(jìn)行進(jìn)一步分析。之后,兩兩組合步驟二中得到的基因集并結(jié)合基因相互作用網(wǎng)絡(luò)對每對基因?qū)τ嬎闫鋮f(xié)同作用得分,進(jìn)行排序并篩選出最具治療潛力的雙靶點協(xié)同基因作用對。最后,根據(jù)所得的基因?qū)?結(jié)合藥物基因關(guān)系,給出病人個性化聯(lián)合用藥方案。同時,PDCP預(yù)測系統(tǒng)針對每個聯(lián)合用藥作用對分別計算了其治療相似性和副作用相似性參數(shù),以評估其對腫瘤治療的療效。本文整合了多個數(shù)據(jù)來源,包括Reactome、the NCI-Nature Curated PID、KEGG等建立了人類基因相互作用網(wǎng)絡(luò)。并收集整理了多種數(shù)據(jù)來源的藥物基因相關(guān)性信息以及藥物與突變位點相關(guān)信息、癌癥驅(qū)動基因集等數(shù)據(jù)進(jìn)行病人精準(zhǔn)聯(lián)合用藥的預(yù)測分析。為了評估該方法的有效性及預(yù)測性能,我們收集了TCGA中發(fā)布的8種癌癥數(shù)據(jù)集,包括浸潤性乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌數(shù)據(jù)集,對每個數(shù)據(jù)集的樣本分別進(jìn)行了聯(lián)合用藥的預(yù)測,結(jié)合合成致死基因?qū)鸵褕蟮赖穆?lián)合用藥對結(jié)果進(jìn)行了評估。實驗說明PDCP能夠正確預(yù)測出病人合理的聯(lián)合用藥方案,并且產(chǎn)生出大量候選聯(lián)合用藥供研究人員進(jìn)行后續(xù)研究,促進(jìn)了我們對復(fù)雜疾病的多靶點治療和精準(zhǔn)醫(yī)療的系統(tǒng)性了解。
【關(guān)鍵詞】：聯(lián)合用藥療法 精準(zhǔn)醫(yī)療 基因相互作用網(wǎng)絡(luò) 全基因組測序
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R730.5
【目錄】：

• 摘要6-7
• ABSTRACT7-10
• 第一章 緒論10-20
• 1.1 研究背景與意義10-11
• 1.2 研究現(xiàn)狀11-18
• 1.2.1 癌癥及其治療的研究現(xiàn)狀及困境11-12
• 1.2.2 抗癌藥物的研究現(xiàn)狀及困境12-14
• 1.2.3 聯(lián)合用藥的研究現(xiàn)狀及必要性14-16
• 1.2.4 精準(zhǔn)醫(yī)療16-18
• 1.3 研究內(nèi)容及文章概述18-20
• 第二章 精準(zhǔn)聯(lián)合用藥模型的建立20-38
• 2.1 數(shù)據(jù)收集及處理20-30
• 2.1.1 癌癥全基因組測序數(shù)據(jù)收集20-23
• 2.1.2 癌癥驅(qū)動突變基因集23-24
• 2.1.3 藥物基因關(guān)系數(shù)據(jù)24-25
• 2.1.4 藥物與突變位點關(guān)系數(shù)據(jù)25-26
• 2.1.5 人類基因相互作用網(wǎng)絡(luò)26
• 2.1.6 藥物ATC編碼及副作用數(shù)據(jù)26-28
• 2.1.7 合成致死基因?qū)?shù)據(jù)集28
• 2.1.8 聯(lián)合作用藥物對數(shù)據(jù)收集28-30
• 2.2 精準(zhǔn)聯(lián)合用藥模型方法概述30-38
• 2.2.1 網(wǎng)絡(luò)靶點理論31-32
• 2.2.2 可用藥物靶點篩選32
• 2.2.3 網(wǎng)絡(luò)節(jié)點拓?fù)鋮?shù)計算32-34
• 2.2.4 組合并篩選有效多靶點基因?qū)八幬锾幏?/span>34-35
• 2.2.5 治療相似性和副作用相似性35-36
• 2.2.6 雞尾酒療法36-38
• 第三章 多種癌癥精準(zhǔn)聯(lián)合用藥預(yù)測及分析38-52
• 3.1 基于聯(lián)合作用基因?qū)Φ尿炞C40-42
• 3.2 GO功能相似性系數(shù)與協(xié)同作用分?jǐn)?shù)相關(guān)性分析42-45
• 3.2.1 GO功能分析42
• 3.2.2 斯皮爾曼等級相關(guān)系數(shù)42-43
• 3.2.3 基因?qū)O功能相似性43
• 3.2.4 協(xié)同作用系數(shù)與GO功能相似性系數(shù)相關(guān)性結(jié)果展示43-45
• 3.3 基于聯(lián)合藥物對的驗證45-47
• 3.4 肺腺癌中的聯(lián)合用藥47-52
• 第四章 精準(zhǔn)聯(lián)合用藥預(yù)測數(shù)據(jù)庫的建立52-61
• 4.1 網(wǎng)站構(gòu)建技術(shù)與方法52-56
• 4.1.1 操作系統(tǒng)的選擇52-53
• 4.1.2 服務(wù)器的選擇53
• 4.1.3 數(shù)據(jù)庫的選擇53
• 4.1.4 腳本語言的選擇53-54
• 4.1.5 平臺前端展示54-56
• 4.2 數(shù)據(jù)庫使用指南56-61
• 4.2.1 輸入56-57
• 4.2.2 計算57-58
• 4.2.3 輸出58-61
• 第五章 討論61-63
• 第六章 總結(jié)與展望63-64
• 參考文獻(xiàn)64-68
• 附錄68-89
• 后記89

【相似文獻(xiàn)】

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本文編號：758333