本文關(guān)鍵詞：NLRP3炎性小體與Th亞群細(xì)胞在急性髓系白血病中表達(dá)失衡及其臨床相關(guān)性研究

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【摘要】：研究背景：急性髓系白血病(AML)是一種常見的起源于骨髓造血干細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。大量的髓系及其前體細(xì)胞在AML患者骨髓甚至外周血中異常增生堆積,破壞或抑制骨髓正常的造血功能,使正常的血細(xì)胞減少。AML可發(fā)生于各個(gè)年齡階段,但成年人發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未成年人,嚴(yán)重威脅人類的生存健康。近年來隨著醫(yī)療水平的逐步提高和新藥的不斷研發(fā),治療AML的方法雖有所改進(jìn),但是目前首選的治療方法仍是化療。化療對(duì)于大多數(shù)AML患者來說,暫時(shí)會(huì)起到一定的療效,但是長期生存率并未得到提高。大量研究表明,AML患者骨髓與外周血中免疫調(diào)節(jié)失衡,并且在一定程度上促進(jìn)了該疾病的發(fā)展。我們前期的研究已經(jīng)證明,Th亞群在初診AML患者骨髓和外周血中表達(dá)異常,但尚未發(fā)現(xiàn)固有免疫在AML中的報(bào)道。NLRP3炎性小體作為固有免疫的典型代表在各種免疫性疾病、代謝性疾病以及許多惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中異常表達(dá)。在關(guān)于免疫性疾病、代謝性疾病與腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn),NLRP3炎性小體與Th亞群細(xì)胞密切相關(guān),并且在一定程度上誘導(dǎo)促進(jìn)了這些疾病的發(fā)生發(fā)展。最近研究發(fā)現(xiàn),芳香烴受體(AHR)不但介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo),而且在免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用,特別是對(duì)Th亞群的調(diào)節(jié)。NLRP3炎性小體在AML中的作用及其與AHR之間的聯(lián)系尚未確定,它們與Th亞群失衡是否存在一定的關(guān)系有待進(jìn)一步的研究。研究目的：本實(shí)驗(yàn)的研究目的：1.探究NLRP3炎性小體、AHR在AML患者中表達(dá)是否存在失衡,以及它們之間的聯(lián)系。2.進(jìn)一步探索NLRP3炎性小體與AHR表達(dá)失衡與Th亞群表達(dá)異常的聯(lián)系及其與AML發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。3.進(jìn)一步闡述免疫系統(tǒng)失衡在AML發(fā)生發(fā)展中的作用,可為治療AML提供新的靶點(diǎn)。研究方法：選取2014年9月至2015年9月就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院90例初診、79例完全緩解的AML患者(患有感染性疾病、免疫性疾病、代謝性疾病等患者除外)為研究對(duì)象,并選取28名正常人為正常對(duì)照組。收集AML患者(包括初診患者與化療緩解患者)正常人的外周血及其部分AML患者(包括初診患者與化療緩解患者)的骨髓液。1.使用流式細(xì)胞儀分別檢測初診組、化療完全緩解組、正常對(duì)照組外周血中Thl細(xì)胞、Th22細(xì)胞比例變化情況。2.采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)分別檢測初診組、化療緩解組及正常對(duì)照組骨髓單個(gè)核細(xì)胞(BMMCs)與外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)中NLRP3炎性小體相關(guān)分子(NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β和IL-18) mRNA以及AHR mRNA表達(dá)情況；3.使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)分別檢測初診組,化療緩解組及正常對(duì)照組外周血上清中NLRP3炎性小體的效應(yīng)分子IL-18的表達(dá)水平。結(jié)果：1. NLRP3炎性小體相關(guān)分子mRNA在AML患者BMMCs與PBMCs中表達(dá)失衡1.1初診組患者BMMCs中NLRP3 mRNA表達(dá)量,與化療緩解組相比,明顯增高(P0.001)。同樣ASC mRNA在初診組患者BMMCs中的表達(dá)相對(duì)于化療緩解組顯著上升(P0.05)。但是初診組患者BMMCs中Caspase-1 mRNA表達(dá)量與化療緩解組相比沒有發(fā)現(xiàn)明顯的差異。1.2初診組患者PBMCs中ASC mRNA的表達(dá)量相對(duì)于化療緩解組和正常對(duì)照組明顯上升(P0.05)。NLRP3 mRNA表達(dá)量在初診組、化療緩解組和正常對(duì)照組PBMCs中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的區(qū)別。與化療緩解組、正常對(duì)照組相比Caspase-1 mRNA在初診組患者PBMCs中的表達(dá)明顯減低(P0.001)2. NLRP3炎性小體效應(yīng)分子(IL-1β和IL-18) mRNA在AML患者中表達(dá)異常2.1初診組患者BMMCs中IL-18mRNA表達(dá)量相對(duì)于化療緩解組顯著增加(P0.001)。另外,IL-1β mRNA表達(dá)量在初診組患者BMMCs中,相對(duì)于化療緩解組有增加的趨勢,但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.2初診組患者PBMCs中IL-18 mRNA的表達(dá)量相對(duì)于化療緩解組與正常對(duì)照組明顯增高(P0.001)。同樣IL-1βmRNA的表達(dá)量在初診組患者PBMCs中相對(duì)于化療緩解組與正常對(duì)照組有增加的趨勢,但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.3采用ELISA方法檢測外周血上清中IL-18的表達(dá)水平。初診組患者外周血上清中IL-18的表達(dá)水平相對(duì)于化療緩解組與正常對(duì)照組顯著增高(P0.001)。同時(shí)化療緩解組患者外周血上清中IL-18表達(dá)水平相對(duì)于正常對(duì)照組也有明顯的增高(P0.05)。3.AML患者BMMCs與PBMCs中NLRP3炎性小體相關(guān)分子mRNA表達(dá)量之間的相關(guān)性3.1初診組患者PBMCs中,NLRP3炎性小體分子(NLRP3、ASC、Caspase-1)mRNA的表達(dá)量與效應(yīng)分子(IL-18、IL-1β) mRNA的表達(dá)量之間相互成正相關(guān)；緩解組患者PBMCs中,NLRP3炎性小體分子mRNA的表達(dá)量與效應(yīng)分子mRNA的表達(dá)量也有一定的正相關(guān)性,但是相對(duì)于初診組來說關(guān)聯(lián)程度要小。在正常對(duì)照組正常人PBMCs中,僅發(fā)現(xiàn)NLRP3mRNA的表達(dá)量與ASC mRNA的表達(dá)量成正相關(guān),其它分子之間未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)性。3.2初診組患者BMMCs中,NLRP3炎性小體分子mRNA表達(dá)量之間成正相關(guān),NLRP3炎性小體分子與效應(yīng)分子也有一定的正相關(guān)性。緩解組患者BMMCs中,我們僅發(fā)現(xiàn)ASC mRNA表達(dá)量與Caspase-1 mRNA表達(dá)量成正相關(guān),其它分子之間未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)性。4.Th亞群細(xì)胞在AML患者中表達(dá)變化AML患者外周血中,存在免疫系統(tǒng)異常的現(xiàn)象。初診組AML患者外周血中Th22亞群細(xì)胞相對(duì)于化療緩解組與正常對(duì)照組明顯增高(P0.001)。雖然Thl亞群細(xì)胞在初診組患者外周血中相對(duì)于化療緩解組與正常對(duì)照組有明顯的降低趨勢,但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。5. AHR mRNA在AML患者中表達(dá)失衡5.1芳香烴受體(AHR) mRNA的表達(dá)量在初診組、化療緩解組以及正常對(duì)照組PBMCs中沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異。5.2初診組患者BMMCs AHR mRNA的表達(dá)量相對(duì)于化療緩解組顯著增加(P0.05。6. NLRP3炎性小體相關(guān)分子mRNA的表達(dá)量與AHR mRNA表達(dá)量相關(guān)性分析6.1 AML患者BMMCs中的NLRP3炎性小體相關(guān)分子mRNA的表達(dá)量與AHR mRNA的表達(dá)量成正相關(guān)。6.2 AML患者PBMCs中,NLRP3炎性小體相關(guān)分子mRNA的表達(dá)量均與AHR mRNA的表達(dá)量呈正相關(guān)。在正常對(duì)照組正常人PBMCs'中僅發(fā)現(xiàn)AHR mRNA的表達(dá)量與Caspase-1mRNA的表達(dá)量成負(fù)相關(guān)。7.AML患者中NLRP3炎性小體以及AHR的臨床相關(guān)性7.1 AML患者(包括初診的患者與化療完全緩解后的患者)PBMCs中IL-18mRNA的表達(dá)量與血清白蛋白表達(dá)水平成負(fù)相關(guān),與血清中乳酸脫氫酶的表達(dá)水平呈正相關(guān)。7.2初診組患者PBMCs中,NLRP3炎性小體相關(guān)分子mRNA的表達(dá)量與患者白細(xì)胞數(shù)成正相關(guān)。同樣初診組PBMCs中AHRmRNA的表達(dá)量也與患者的白細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)。8.化療可以使在外周血異常表達(dá)的NLRP3炎性小體相關(guān)分子恢復(fù)到正常水平初診組AML患者經(jīng)過化療達(dá)到完全緩解后,PBMCs中IL-18、Caspase-1的mRNA表達(dá)量可以恢復(fù)到正常人水平。化療對(duì)于其它NLRP3炎性小體相關(guān)分子的影響尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：1.NLRP3炎性小體與Th亞群在AML患者中表達(dá)失衡,進(jìn)一步闡述了AML的發(fā)生發(fā)展可能與免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)。2. NLRP3炎性小體與AHR在急性髓系白血病中表達(dá)密切相關(guān),且表達(dá)異�？赡苁窃斐葾ML患者Th亞群細(xì)胞失衡的原因,可為急性髓系白血病的免疫治療提供新的靶點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】：炎性小體 急性髓系白血病 NLRP3 輔助性T細(xì)胞 AHR 細(xì)胞因子
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R733.71
【目錄】：

• 中文摘要6-10
• 英文摘要10-15
• 符號(hào)說明15-17
• 前言17-20
• 材料和方法20-29
• 結(jié)果29-45
• 討論45-50
• 參考文獻(xiàn)50-53
• 致謝53-54
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文54-55
• 附件55

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本文編號(hào)：755540