本文關(guān)鍵詞：UBE2V1及UBE2V2調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞生長轉(zhuǎn)移及其分子機(jī)制的研究

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【摘要】：背景： 原發(fā)性肝癌,是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率逐年上升,是世界上腫瘤致死的第三大原因。原發(fā)性肝癌發(fā)生的主要原因有：酗酒,乙肝或丙肝病毒的慢性感染,肝硬化等。盡管對肝癌病因的研究已經(jīng)有了長足的進(jìn)步,但遺傳因素和肝癌發(fā)生的具體關(guān)系仍未可知�？偟膩碚f,腫瘤的發(fā)生和癌基因的激活和抑癌基因的失活有關(guān)。因此,理清肝癌發(fā)生發(fā)展過程中基因表達(dá)失調(diào)的原因,將有利于闡明肝癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制,從而為臨床治療肝癌提供新的方向。UBE2V1,又名CROC1,位于染色體20q13.2,在體內(nèi)至少表達(dá)4中不同的剪接體。已有研究表明,在HT-29-M6細(xì)胞中持續(xù)高表達(dá)UBE2V1可抑制細(xì)胞的分化,并且可通過抑制細(xì)胞周期有絲分裂激酶CDK1的表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。UBE2V1可通過介導(dǎo)原癌基因c-fos的轉(zhuǎn)錄激活而參與到調(diào)節(jié)細(xì)胞不同生理功能的細(xì)胞內(nèi)信號通路。高表達(dá)UBE2V1有利于促進(jìn)細(xì)胞的永生化,并且,在一些腫瘤起源的細(xì)胞中,UBE2V1也是高表達(dá)的。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),UBE2V1在幾乎所有的腫瘤細(xì)胞中均高表達(dá),而UBE2V2僅在一部分腫瘤細(xì)胞中高表達(dá),二者均可能參與到細(xì)胞分化和腫瘤發(fā)生過程中。UBE2V1和UBE2V2屬于E2酶家族一員,但獨(dú)立存在時均缺乏E2酶活性所需的半胱氨酸殘基,UBE2V1與另一E2酶家族成員UBC13結(jié)合,形成的UBE2V1/UBC13復(fù)合物發(fā)揮E2酶活性,可與TRAF6(一種E3酶)相互作用,催化形成以泛素分子63位賴氨酸殘基相連的多泛素鏈,進(jìn)而激活I(lǐng)KK,IKK激活后促進(jìn)NF-kappaB通路的激活[8]。最近的研究表明,一種可以抑制Ubc13/UBE2V1形成的復(fù)合物NSC697923,可以通過抑制ABC-DLBCL細(xì)胞中NF-kappaB通路的激活來抑制ABC-DLBCL和GCB-DLBCL細(xì)胞的增殖和存活,同樣可抑制原代彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的存活[9]。研究發(fā)現(xiàn),在MDA-MB-231細(xì)胞中,同正常乳腺細(xì)胞相比,UBE2V1基因的表達(dá)量升高,在MDA-MB-231細(xì)胞中過表達(dá)UBE2V1足以激活NF-kappaB通路,進(jìn)而促進(jìn)MMP1的表達(dá),促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的表達(dá)。更重要的是,干擾UBE2V1的表達(dá),可以抑制MMP1的表達(dá),進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的成瘤和轉(zhuǎn)移能力[10]。UBE2V2,又稱hMMS2,在酵母中的同源基因?yàn)镸MS2,MMS2可以保護(hù)酵母細(xì)胞免受一系列DNA損傷因素的傷害,干擾MMS2基因的表達(dá)不僅可以導(dǎo)致MMS和紫外線對酵母的殺傷能力,又可導(dǎo)致自發(fā)突變的急劇增加。遺傳分析表明,MMS2通過RAD6途徑來進(jìn)行DNA的無錯修復(fù)。研究表明,UBC13可以和MMS2形成異源二聚體,來行使泛素交聯(lián)酶活性,UBC13-MMS2可促進(jìn)非經(jīng)典的多泛素鏈的形成,這一泛素鏈?zhǔn)峭ㄟ^泛素分子63位賴氨酸連接起來的。RING型E3酶,包括DNA結(jié)合蛋白RAD18與RAD5,可以與RAD6和UBC13-MMS2相互作用,使之被招募至染色質(zhì)位置,來進(jìn)行DNA損傷后的修復(fù)[12]。最近研究表明,在ER+/HER-的乳腺癌患者中,UBE2V2基因的表達(dá)量高低與病人的預(yù)后密切相關(guān),UBE2V2基因的表達(dá)量越高,預(yù)后越差[13]。既有研究表明,UBE2V1和UBE2V2可以參與到多種細(xì)胞進(jìn)程,包括NF-kappaB通路的激活和DNA損傷后的修復(fù),這些生命過程涉及到細(xì)胞的生長分化,調(diào)節(jié)細(xì)胞周期,克服細(xì)胞衰老等,均與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),但是,到目前為止,二者在肝癌中的研究還處于一片空白。因此,本研究以肝癌細(xì)胞為研究對象,采用分子克隆技術(shù),蛋白質(zhì)免疫印跡,裸鼠皮下成瘤,小動物活體成像、免疫組織化學(xué)等現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)方法,對UBE2V1和UBE2V2肝癌中的發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行研究。目的：1.檢測UBE2V1和UBE2V2在正常肝細(xì)胞和肝癌細(xì)胞中的表達(dá)量。2.構(gòu)建高表達(dá)UBE2V1和UBE2V2的肝癌穩(wěn)定細(xì)胞株。3.探索UBE2V1和UBE2V2在肝癌細(xì)胞體內(nèi)外生長轉(zhuǎn)移方面具有的生物學(xué)作用。4.研究UBE2V1和UBE2V2影響肝癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移的機(jī)制。方法：1.提取細(xì)胞的RNA,逆轉(zhuǎn)錄為cDNA后作為模板,在特異性的上下游引物作用下,用PCR法獲得目的基因。經(jīng)PCR和雙酶切后,連接到慢病毒表達(dá)載體LV5中,得到重組質(zhì)粒LV5-UBE2V1和LV5-UBE2V2,測序正確后委托公司包裝得到重組慢病毒顆粒。重組病毒感染肝癌細(xì)胞。感染后的細(xì)胞采用嘌呤霉素篩選1周,Western Blot驗(yàn)證表達(dá)后進(jìn)行擴(kuò)大培養(yǎng)、凍存,用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。2.將穩(wěn)定表達(dá)UBE2V1和UBE2V2肝癌細(xì)胞株及其對照細(xì)胞株以相等的數(shù)量接種于24孔板,每隔24h用CCK8法檢測不同組的肝癌細(xì)胞的增殖狀況并繪制生長曲線；3.將穩(wěn)定表達(dá)UBE2V1和UBE2V2肝癌細(xì)胞株及其對照細(xì)胞株以相等的數(shù)量接種于6孔板,經(jīng)過約半個月的常規(guī)培養(yǎng)后,用平板克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞的體外克隆形成能力；4.將穩(wěn)定表達(dá)UBE2V1和UBE2V2肝癌細(xì)胞株及其對照細(xì)胞株以相等的數(shù)量接種于6孔板,過夜后用槍頭在鋪滿孔板的細(xì)胞中劃出一道相同寬度的劃痕,用培養(yǎng)基沖洗后換為無血清培養(yǎng)基,在相同時間內(nèi)測量實(shí)驗(yàn)組和對照組細(xì)胞爬過劃痕的距離并比較,以此測量細(xì)胞的遷移能力。5.在Transwell上室接種相同數(shù)量穩(wěn)定表達(dá)UBE2V1和UBE2V2肝癌細(xì)胞株及其對照細(xì)胞株,在相同的時間內(nèi),檢測細(xì)胞穿過膜的數(shù)量,通過Transwell實(shí)驗(yàn)檢查重組細(xì)胞的遷移能力。6.在Transwell上室鋪一層基質(zhì)膠,然后在Transwell上室接種相同數(shù)量穩(wěn)定表達(dá)UBE2V1和UBE2V2肝癌細(xì)胞株及其對照細(xì)胞株,在相同的時間內(nèi),檢測細(xì)胞穿過膜的數(shù)量,以此檢測重組細(xì)胞的侵襲能力。7.在裸鼠前肢兩側(cè)腋下皮下接種相等數(shù)量的穩(wěn)定表達(dá)UBE2V1和UBE2V2肝癌細(xì)胞株及其對照細(xì)胞株,觀察記錄兩組細(xì)胞瘤體的生長情況并繪制生長曲線,并用免疫組織化學(xué)的方法分析兩組瘤體中ki67和actived-Caspase 3的表達(dá)。8.通過尾靜脈向裸鼠體內(nèi)注射相同數(shù)量的重組肝癌細(xì)胞和對照組細(xì)胞株,構(gòu)建肝癌轉(zhuǎn)移模型,同時用小動物活體成像實(shí)驗(yàn)檢測UBE2V1和UBE2V2對肝癌細(xì)胞在體內(nèi)轉(zhuǎn)移的影響。9.用蛋白免疫印記檢測重組穩(wěn)定肝癌細(xì)胞株中p-AKT和p-ERK的表達(dá)量,以檢測UBE2V1和UBE2V2在體外促進(jìn)肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的機(jī)制。10.用免疫組織化學(xué)法檢測重組穩(wěn)定肝癌細(xì)胞株形成的瘤體中c-myc、 UBE2V1、UBE2V2、caspase3、ki67、p-AKT和p-ERK的表達(dá)量,以檢測UBE2V1和UBE2V2在體內(nèi)瘤體中的表達(dá)及促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移的機(jī)制。結(jié)果：1.成功構(gòu)建了高效表達(dá)UBE2V1和UBE2V2的慢病毒載體,包裝成慢病毒顆粒后感染肝癌細(xì)胞系SMMC-7721、QSG-7701和Hep3B細(xì)胞。經(jīng)嘌呤霉素進(jìn)行壓力篩選后,Western Blot檢測結(jié)果表明感染細(xì)胞中UBE2V1和UBE2V2的表達(dá)量明顯增高,提示成功構(gòu)建穩(wěn)定表達(dá)UBE2V1和UBE2V2的肝癌細(xì)胞。2.采用CCK8法檢測穩(wěn)定高表達(dá)UBE2V1和UBE2V2的SMMC-772、QSG-7701和Hep3B細(xì)胞和相應(yīng)對照細(xì)胞的增殖情況,結(jié)果顯示高表達(dá)UBE2V1和UBE2V2對細(xì)胞體外增殖無顯著影響(P0.05),結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.克隆形成實(shí)驗(yàn)顯示高表達(dá)UBE2V1和UBE2V2的穩(wěn)定細(xì)胞株,其克隆形成能力和對照組,亦無明顯改變(P0.05),結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4.細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,穩(wěn)定高表達(dá)UBE2V1和UBE2V2的肝癌細(xì)胞株在相同時間內(nèi)爬過劃痕的距離遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對照組細(xì)胞株(P0.05),提示：穩(wěn)定高表達(dá)UBE2V1和UBE2V2能在體外明顯促進(jìn)肝癌細(xì)胞的遷移。5. Transwell遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,穩(wěn)定高表達(dá)UBE2V1和UBE2V2的肝癌細(xì)胞株在相同時間內(nèi)穿過transwell膜的細(xì)胞數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對照組細(xì)胞株(P0.05),提示：穩(wěn)定高表達(dá)UBE2V1和UBE2V2能在體外明顯促進(jìn)肝癌細(xì)胞的遷移。6. Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在存在基質(zhì)膠的情況下,穩(wěn)定高表達(dá)UBE2V1和UBE2V2的肝癌細(xì)胞株在相同時間內(nèi)穿過transwell膜的細(xì)胞數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對照組細(xì)胞株(P0.05),提示：穩(wěn)定高表達(dá)UBE2V1和UBE2V2能在體外明顯促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲。7.將穩(wěn)定高表達(dá)UBE2V1和UBE2V2的肝癌細(xì)胞株和對照組細(xì)胞株注射入裸鼠前肢兩側(cè)腋下皮下部,瘤體長出,成功構(gòu)建裸鼠皮下成瘤模型。相比于對照組細(xì)胞,高表達(dá)UBE2V1和UBE2V2的肝癌細(xì)胞株瘤體生長速度更快,瘤體體積更大(P0.05),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。免疫組化結(jié)果顯示,在高表達(dá)UBE2V1和UBE2V2的肝癌細(xì)胞株瘤體中ki67表達(dá)水平更高(P0.05),而和對照組相比,高表達(dá)UBE2V1和UBE2V2的肝癌細(xì)胞株瘤體中,actived-Caspase 3表達(dá)下降(P0.05)。8.將各組肝癌細(xì)胞株通過尾靜脈注射至裸鼠體內(nèi),結(jié)合小鼠活體成像實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),和對照組細(xì)胞相比,高表達(dá)UBE2V1和UBE2V2肝癌細(xì)胞株在裸鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)移速度,轉(zhuǎn)移范圍更大(P0.05),因此,高表達(dá)UBE2V1和UBE2V2后,肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力明顯增強(qiáng)。9.體外細(xì)胞Western Blot檢測p-AKT和p-ERK的表達(dá)量,發(fā)現(xiàn)和對照組相比,高表達(dá)UBE2V1的肝癌細(xì)胞中p-AKT和p-ERK的表達(dá)量并無明顯變化,高表達(dá)UBE2V2的肝癌細(xì)胞中p-ALT、p-ERK的表達(dá)量均上升。10.體內(nèi)肝癌細(xì)胞形成瘤體免疫組化實(shí)驗(yàn)表明：和對照組細(xì)胞相比,高表達(dá)UBE2V1肝癌細(xì)胞形成的瘤體中p-AKT的表達(dá)量上升(P0.05)；而高表達(dá)UBE2V2肝癌細(xì)胞形成的瘤體中p-AKT和p-ERK的表達(dá)量均增高(P0.05)。結(jié)論：UBE2V1和UBE2V2對體外肝癌細(xì)胞的增殖能力和克隆形成能力并無影響；但可促進(jìn)肝癌細(xì)胞在體外的轉(zhuǎn)移和侵襲能力；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,UBE2V1和UBE2V2可促進(jìn)肝癌細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的生長和轉(zhuǎn)移。對于UBE2V1來說,這一結(jié)果可能是通過激活PI3K/Akt/mTOR通路信號通路實(shí)現(xiàn)的,而對于UBE2V2來說,這一過程可能通過激活PI3K/Akt/mTOR和MAPK信號通路實(shí)現(xiàn)的。
【關(guān)鍵詞】：UBE2V1 UBE2V2 肝細(xì)胞肝癌 增殖 轉(zhuǎn)移
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-17
• 前言17-23
• 第一章：UBE2v1和UBE2V2在正常肝細(xì)胞及野生型肝癌細(xì)胞中的表達(dá)23-31
• 1.1 引言23-24
• 1.2 實(shí)驗(yàn)材料24-27
• 1.3 試驗(yàn)方法27-29
• 1.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果29-30
• 1.5 小結(jié)30-31
• 第二章：過表達(dá)UBE2v1和UBE2V2重組肝癌細(xì)胞株的構(gòu)建及UBE2v1和UBE2V2對肝癌細(xì)胞體外生長轉(zhuǎn)移的影響31-68
• 2.1 引言31
• 2.2 實(shí)驗(yàn)材料31-35
• 2.3 實(shí)驗(yàn)方法35-50
• 2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果50-67
• 2.5 實(shí)驗(yàn)小結(jié)67-68
• 第三章：過表達(dá)UBE2v1和UBE2V2對肝癌細(xì)胞株在裸鼠體內(nèi)生長和轉(zhuǎn)移的影響68-77
• 3.1 引言68
• 3.2 實(shí)驗(yàn)材料68-70
• 3.3 實(shí)驗(yàn)方法70-73
• 3.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果73-76
• 3.5 實(shí)驗(yàn)小結(jié)76-77
• 第四章：UBE2v1和UBE2V2促進(jìn)肝癌細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)生長和轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究77-90
• 4.1 引言77
• 4.2 材料與試劑77-79
• 4.3 實(shí)驗(yàn)方法79-82
• 4.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果82-89
• 4.5 實(shí)驗(yàn)小結(jié)89-90
• 第五章 討論90-94
• 參考文獻(xiàn)94-100
• 英漢縮略名詞對照100-102
• 致謝102-103

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本文編號：698344