本文關(guān)鍵詞：TIP30對(duì)巨噬細(xì)胞調(diào)控DEN誘導(dǎo)肝癌的影響及相關(guān)機(jī)制研究

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【摘要】：原發(fā)性肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)報(bào)道,2000年全世界肝癌新發(fā)病例約為564000例,其中男性為398364例,女性為165972例。更為重要的是,近幾年來肝癌的發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢,肝癌已經(jīng)成為HBV/HCV感染患者的最主要致死原因之一。縱觀分布,肝癌高發(fā)區(qū)域主要集中在東亞東南亞及部分非洲地區(qū),我國是肝癌大國,2011年新發(fā)病例約35.6萬,發(fā)病率為26.39/10萬。2000-2011年間,中國肝癌發(fā)病率平均每年升高1%,肝癌發(fā)病率仍呈上升趨勢。原發(fā)性肝癌的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜,不但受機(jī)體外部環(huán)境影響,也和機(jī)體本身基因因素明顯相關(guān)。目前認(rèn)為肝癌的發(fā)病機(jī)理是一個(gè)多階段、多因素協(xié)同作用,經(jīng)過啟動(dòng)、促癌和演進(jìn)等多步驟過程,以及多個(gè)癌基因和相關(guān)基因參與,多個(gè)基因發(fā)生突變導(dǎo)致的肝臟慢性損傷和過度免疫所造成。肝炎病毒慢性感染是原發(fā)性肝癌的重要誘因,主要通過引起急、慢性肝炎、肝硬化,并在此基礎(chǔ)上受到其他促癌因素的協(xié)同作用而導(dǎo)致。尤其是乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)與肝癌的關(guān)系甚為密切,20世紀(jì)70年代就已經(jīng)發(fā)現(xiàn),肝癌的發(fā)病率分布與慢性乙型肝炎病毒感染分布相一致,病理學(xué)觀察也發(fā)現(xiàn)肝癌周圍的非癌組織常常存在慢性肝炎。HBV的致癌機(jī)制目前還沒能夠完全探明,體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝炎病毒感染不能使細(xì)胞永生化或惡性轉(zhuǎn)化,因此目前公認(rèn)度最高的說法是主要通過炎癥反應(yīng)而激發(fā)細(xì)胞增生,此種炎癥壞死激發(fā)的細(xì)胞增生可使DNA突變的概率大大增加,同時(shí)炎癥反應(yīng)所招募的活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量可引起細(xì)胞損傷的自由基。實(shí)驗(yàn)證明化學(xué)物質(zhì)二乙基亞硝胺(Diethylnitronamine, DEN)誘導(dǎo)肝癌形成的主要原因就是誘導(dǎo)肝損傷后慢性炎癥反應(yīng)和異常修復(fù)所造成。另外,飲用水污染物質(zhì)、酗酒、肝毒性物質(zhì)刺激如黃曲霉毒素等也可誘發(fā)肝癌�？莘袷霞�(xì)胞定位于肝竇狀隙內(nèi),是機(jī)體最大的組織固定巨噬細(xì)胞群�？莘袷霞�(xì)胞的主要功能是通過吞噬作用清除來自門脈循環(huán)的外來物質(zhì),吸收并降解細(xì)胞內(nèi)毒素。此外,枯否氏細(xì)胞還能作為抗原遞呈細(xì)胞遞呈抗原和分泌細(xì)胞因子來誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞進(jìn)行免疫反應(yīng)。肝臟病毒感染和化學(xué)損傷后產(chǎn)生的壞死碎片可激活肝內(nèi)的枯否氏細(xì)胞,免疫激活后,枯否氏細(xì)胞可通過其表面的模式識(shí)別受體(如Toll樣受體)與免疫原表面的PAMP(病原相關(guān)分子模式)結(jié)合,改變其本身的表現(xiàn)型和吞噬活性,伴隨著釋放超氧陰離子、過氧化氫、一氧化氮、水解酶及花生四烯酸等協(xié)助破壞抗原,同時(shí)分泌與免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子TNF-α、血小板激活因子、轉(zhuǎn)錄生長因子、干擾素-γ等�？莘袷霞�(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)在各種化學(xué)藥物和病毒感染導(dǎo)致的肝臟慢性損傷、修復(fù)中起關(guān)鍵作用,與原發(fā)性肝癌的發(fā)生直接相關(guān)。在乙型、丙型肝炎病毒的持續(xù)感染過程中發(fā)現(xiàn)大量枯否氏細(xì)胞的存在,肝炎病毒和化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致的肝損傷、肝硬化、原發(fā)性肝癌與枯否氏細(xì)胞相關(guān)性較大。在DEN導(dǎo)致的肝臟損傷、再生修復(fù)、肝硬化和原發(fā)性肝癌形成過程中,枯否氏細(xì)胞也發(fā)揮了重要作用。所以從枯否氏細(xì)胞入手研究肝癌的發(fā)生機(jī)制十分必要。枯否氏細(xì)胞是肝臟巨噬細(xì)胞,本研究的入手點(diǎn)也是從巨噬細(xì)胞開始進(jìn)行的。TIP30是一種分子量為30kD Tat(Transactivator of transcription)的結(jié)合蛋白(Tat interactive protein),也是RNA聚合酶Ⅱ的結(jié)合蛋白,可以磷酸化RNA聚合酶Ⅱ最大亞基C末端(carboxyl-terminal domain, CTD)的七肽重復(fù)序列,特異地調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。TIP30還可以作為特異性的共激活劑加強(qiáng)形成Tat-RNA聚合酶Ⅱ全酶復(fù)合物,發(fā)揮一系列生物學(xué)功能。由于可特異性地提高HIV-1增殖調(diào)節(jié)蛋白Tat的轉(zhuǎn)錄,因而又稱為HTATIP2 (HIV-1 Tat interactive pr otein2)。隨著研究的不斷深入,還發(fā)現(xiàn)其具有調(diào)節(jié)細(xì)胞損傷修復(fù)、調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的耐受性、調(diào)控胞漿內(nèi)分子運(yùn)輸?shù)榷囗?xiàng)功能。早期的研究發(fā)現(xiàn),TIP30基因作為一種抑癌基因參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展,肺癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤中可見TIP30表達(dá)下調(diào)。多種研究表明TIP30基因敲除可以誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生腫瘤,如肝癌、肺癌、卵巢癌、平滑肌瘤及膀胱癌等。課題組其他成員在前期實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)明確：TIP30基因敲除可抑制DEN誘導(dǎo)的小鼠肝腫瘤的發(fā)生,這與以往其他研究發(fā)現(xiàn)TIP30表現(xiàn)出的抑癌基因作用不符合。我們的前期研究中已發(fā)現(xiàn),該作用可能是通過下調(diào)炎癥反應(yīng)相關(guān)的NFκB/IL-6/STAT3信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)。同時(shí)我們課題組還發(fā)現(xiàn),在DEN處理后,TIP30基因敲除小鼠肝內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤明顯少于野生型小鼠,肝內(nèi)單核細(xì)胞趨化因子-1(Monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)的轉(zhuǎn)錄水平也明顯低于野生型小鼠。由此可知,這種DEN誘導(dǎo)下TIP30基因抑制原發(fā)性肝癌產(chǎn)生的作用可能與TIP30敲除后引起的巨噬細(xì)胞遷移浸潤減少所致的炎癥反應(yīng)降低、肝組織纖維化減少有關(guān)。但TIP30基因下調(diào)是否與巨噬細(xì)胞內(nèi)NFκB/IL-6信號(hào)分子有關(guān),為何會(huì)引起巨噬細(xì)胞遷移浸潤的降低,這一系列問題亟待闡明。本研究在前期實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,以巨噬細(xì)胞著手開展研究,目的是為了闡明TIP30基因影響巨噬細(xì)胞生物學(xué)功能及肝內(nèi)浸潤的相關(guān)分子基礎(chǔ),進(jìn)一步探索TIP30影響原發(fā)性肝癌發(fā)生的可能分子機(jī)制。方法：1-以慢病毒為載體的TIP30 shRNA轉(zhuǎn)染小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7細(xì)胞針對(duì)TIP30基因設(shè)計(jì)并合成三對(duì)不同靶序列的shRNA,對(duì)RAW264.7的TIP30基因進(jìn)行特異性干擾。用嘌呤霉素進(jìn)一步篩選,于熒光顯微鏡下觀察熒光表達(dá)情況,然后提取RAW264.7細(xì)胞蛋白,用免疫印跡檢測被不同序列的shRNA干擾后的RAW264.7細(xì)胞中TIP30蛋白的表達(dá)量,并從中篩選出TIP30抑制率最高的細(xì)胞進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。2.免疫印跡收集細(xì)胞加入RIPA裂解液(已加入2ul PMSF)于4℃裂解20min,4攝氏度12000r/min離心20min,用BCA法測定蛋白濃度,加入適量5×loadi ng buffer,煮沸變性。蛋白溶液經(jīng)電泳、轉(zhuǎn)膜、以5%脫脂牛奶封閉,加入已稀釋的合適濃度的一抗過夜。次日洗膜后孵育二抗1h,洗膜后曝光、分析。采用該法檢測NFκB、磷酸化NFκB蛋白表達(dá)水平。3.熒光定量PCR用Trizol試劑抽提RAW264.7細(xì)胞中RNA,經(jīng)過氯仿分相、異丙醇沉淀、75%乙醇洗滌、DEPC水重新溶解等步驟,提取出RNA并進(jìn)行純度測定、濃度調(diào)整。按TakaRa試劑盒逆轉(zhuǎn)錄得到cDNA,并進(jìn)行PCR擴(kuò)增。小鼠IL-6上游引物為：5'-AGAGGAGACTTCACAGAGGAT-33,下游引物為5'-TACTCCAG GTAGCTATGGTAC-33;小鼠ER-α上游引物為：5'-AGGCGGCATACGGAAA GAC-33,下游引物為：5'-CATTTCGGCCTTCCAAGTCA-33;小鼠β -actin上游引物為：5'-TGCTGTCCCTGTATGCCTCT-33,下游引物為5'-TTGATGTCA CGCACGATTTC-33.采用羅氏480儀器行PCR反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析,用2-ΔΔCt方法計(jì)算相對(duì)值(表達(dá)量=2-(Ct(樣品)-Ct(內(nèi)參)),GraphPad Prism 5.0作圖。采用該法檢測IL-6 mRNA和ERa轉(zhuǎn)錄水平。4.鼠尾裂解法鑒定小鼠基因型于美國杰克遜實(shí)驗(yàn)室(The Jackson Laboratory)購入C57BL/6的TIP30-/-純合子小鼠(品系：B6.129P2-Htatip2tmlHx/J).與普通C57BL/6野生型雜交,取2周大的子代鼠尾(約2mm)行基因型鑒定。加入鼠尾裂解液(含蛋白酶K),經(jīng)水浴并煮沸變性,常溫下12000r/min離心2min,上清液即為DNA模板。TIP30基因鑒定的PCR引物如下：Mutant Reverse:GGCCTCTT CGCTATTACGC; Common:TGAGTCTCTTCTGCCCAACA; Wild Type Reverse:TAATGGACACCTTCCCCTCA。取樣品DNA行普通PCR及瓊脂糖凝膠電泳并分析結(jié)果。5.小鼠肝組織勻漿液的提取將TIP30-/-及TIP30+/+小鼠麻醉后,于超凈臺(tái)取出肝臟,漂洗,用電子天平精確稱量等量肝組織,剪碎20min,加入1ml DMEM,勻漿,于4攝氏度12000×g離心20min,3-5次,每次離心后留取上清液,直至溶液完全澄清,該溶液即為含有趨化因子的肝組織勻漿液。6. transwell趨化實(shí)驗(yàn)選用8μm的transwell小室進(jìn)行實(shí)驗(yàn),上室加入實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战MRAW264.7細(xì)胞,調(diào)整細(xì)胞密度為2×105,用無血清的DMEM培養(yǎng)；下室根據(jù)實(shí)驗(yàn)分組需要加入含所需趨化因子的DMEM。培養(yǎng)12h后,取出小室,拭掉上室殘留細(xì)胞,無水甲醇固定,晾后以0.1%的結(jié)晶紫染色30min,置于顯微鏡下,計(jì)數(shù)遷移至下室的細(xì)胞,隨機(jī)挑取8個(gè)視野,拍照,計(jì)數(shù),進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。7.染色質(zhì)免疫共沉淀(ChIP)采用生物信息學(xué)分析SP-1和MCP-1啟動(dòng)子可能與TIP30基因結(jié)合的位點(diǎn),設(shè)計(jì)PCR所需的合適的引物。采用pierce試劑盒進(jìn)行操作,最后以熒光定量PCR驗(yàn)證結(jié)果。8.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x+s)表示。采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析兩樣本間的差異,單因素的方差分析比較多個(gè)組的總體均數(shù),兩兩比較時(shí)選用LSD-t或Bonferroni(方差齊)、Dunnett-t(方差不齊)。P0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果：1. TIP30 shRNA-2片段干擾RAW264.7細(xì)胞后TIP30干擾效率最高：慢病毒包裝的TIP30 shRNA轉(zhuǎn)染RAW264.7細(xì)胞后,免疫熒光可證實(shí)各個(gè)組均已轉(zhuǎn)入靶序列,采用免疫印跡實(shí)驗(yàn)檢測各組TIP30 shRNA的干擾效率,結(jié)果表明,慢病毒包被的TIP30 shRNA-2干擾TIP30的表達(dá)水平較NC組顯著降低(P0.001),TIP30 shRNA-1與TIP30 shRNA-3組與NC組無顯著差異(P0.05),因而選取TIP30 shRNA-2所干擾的細(xì)胞株作為后續(xù)實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞株。2.TIP30基因下調(diào)可降低巨噬細(xì)胞P-NFκB、IL-6表達(dá)：免疫印跡分析發(fā)現(xiàn),TIP30基因干擾的RAW264.7細(xì)胞表達(dá)P-NFκB水平低于野生型RAW264.7細(xì)胞(P0.05),且NFkB未見顯著差異(P0.05)。熒光定量PCR檢測IL-6轉(zhuǎn)錄水平,TIP30基因干擾的RAW264.7細(xì)胞的IL-6轉(zhuǎn)錄水平顯著低于野生型RAW264.7細(xì)胞(P0.05)。3.TIP30基因下調(diào)可上調(diào)雌激素受體(ERa)轉(zhuǎn)錄：通過熒光定量PCR檢測ERa mRNA水平,TIP30基因沉默的小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7的ERa mRNA是野生型RAW264.7細(xì)胞的1.77倍(P0.05)。4.TIP30與MCP-1啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合但不與MCP-1上游的SP-1啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合：染色質(zhì)免疫共沉淀證實(shí)TIP30能與MCP-1基因結(jié)合,可能通過調(diào)節(jié)下游基因的轉(zhuǎn)錄,直接影響巨噬細(xì)胞遷移,但TIP30不能與MCP-1的上游基因SP-1結(jié)合參與間接調(diào)控MCP-1。6.TIP30基因下調(diào)不僅直接使巨噬細(xì)胞本身的遷移能力降低,而且可能通過減少M(fèi)CP-1等趨化因子的分泌而降低其遷移浸潤能力：transwell實(shí)驗(yàn)證實(shí),當(dāng)上室細(xì)胞相同時(shí),下室加入來源于TIP30-/-基因型小鼠的肝組織勻漿液較來源于TIP30+廣基因型小鼠的肝組織勻漿液巨噬細(xì)胞遷移數(shù)少(P=0.01)；當(dāng)下室加入的趨化因子相同時(shí),TIP30基因沉默組RAW264.7較NC組巨噬細(xì)胞遷移數(shù)量少(P0.05)。結(jié)論：結(jié)合前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果,TIP30基因敲除小鼠在DEN誘導(dǎo)下肝腫瘤發(fā)生率降低可能是因?yàn)椋?.TIP30基因下調(diào)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞內(nèi)ERa上調(diào),進(jìn)而下調(diào)NFκB的磷酸化,導(dǎo)致IL-6分泌減少,使肝細(xì)胞STAT3活化減少,進(jìn)而抑制肝細(xì)胞的分化、增殖。2.TIP30基因下調(diào)后使其結(jié)合的單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)也下調(diào),與此同時(shí),巨噬細(xì)胞本身遷移浸潤能力降低,二者共同降低巨噬細(xì)胞趨化能力,使肝組織中巨噬細(xì)胞浸潤降低,抑制慢性炎癥反應(yīng)及其相關(guān)的肝纖維化,導(dǎo)致肝癌發(fā)生率的降低。
【關(guān)鍵詞】：TIP30基因 肝細(xì)胞癌 巨噬細(xì)胞 NFκB 白細(xì)胞介素-6
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-21
• 前言21-34
• 第一章 TIP30對(duì)巨噬細(xì)胞NFKB/IL-6的調(diào)節(jié)作用34-55
• 第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)材料和方法34-47
• 第二節(jié) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果47-52
• 第三節(jié) 討論52-55
• 第二章 TIP30調(diào)控巨噬細(xì)胞遷移浸潤的分子機(jī)制研究55-75
• 第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)材料和方法55-66
• 第二節(jié) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果66-73
• 第三節(jié) 討論73-75
• 全文總結(jié)75-77
• 參考文獻(xiàn)77-83
• 縮寫詞表83-84
• 致謝84-85
• 成果85-86

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8 本報(bào)記者 侯嘉 通訊員 何新鄉(xiāng);今天你補(bǔ)硒了嗎[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2003年

9 左志剛;升血小板藥使用注意[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報(bào);2007年

10 記者 許琦敏;“鐵泵”蛋白幫助回收鐵元素[N];文匯報(bào);2011年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 周赤燕;巨噬細(xì)胞MsrA對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)研究[D];武漢大學(xué);2013年

2 章桂忠;TIPE2蛋白調(diào)控細(xì)胞增殖和炎癥的機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

3 張瑜;DKK1抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積及其相關(guān)分子機(jī)制[D];山東大學(xué);2015年

4 孟濤;異丙酚對(duì)心臟收縮功能的抑制作用及其對(duì)巨噬細(xì)胞分泌功能調(diào)節(jié)的機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

5 周興;基于酵母微囊構(gòu)建新型口服巨噬細(xì)胞靶向遞送系統(tǒng)的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

6 蔣興偉;Tim-3對(duì)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控機(jī)制研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2015年

7 劉伯玉;清道夫受體A介導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞吞噬鉤端螺旋體研究[D];上海交通大學(xué);2013年

8 楊紹俊;miRNA-155介導(dǎo)ESAT-6誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制及其在結(jié)核診斷中的作用[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 翟光耀;單核/巨噬細(xì)胞Ly6C~(low)亞群在心肌梗死后瘢痕形成期的抗炎特性研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

10 韓露;TRB3介導(dǎo)的脂肪組織巨噬細(xì)胞極化與糖尿病冠狀動(dòng)脈病變關(guān)系的研究[D];山東大學(xué);2015年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 馬春梅;AP0E~(-/-)小鼠TLR9介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化效應(yīng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化作用的研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 張譯丹;鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑調(diào)控巨噬細(xì)胞表型對(duì)實(shí)驗(yàn)性矽肺的作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 盧文冉;HCV core蛋白作用的巨噬細(xì)胞培養(yǎng)上清對(duì)肝細(xì)胞生物學(xué)性狀的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

4 李文建;載脂蛋白E影響巨噬細(xì)胞因子表達(dá)及分型的機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 曹爽;高糖對(duì)巨噬細(xì)胞TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 寧程程;腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在子宮內(nèi)膜癌雌激素敏感性中的作用及機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

7 高龍;PLD4在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞抑制結(jié)腸癌增殖中的作用研究[D];成都醫(yī)學(xué)院;2015年

8 任虹;感染期子宮頸癌U14細(xì)胞荷瘤小鼠抑制巨噬細(xì)胞CCL5分泌的機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

9 李美玲;雙酚A對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞極化影響的體外研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

10 劉瓊;黃芪多糖影響巨噬細(xì)胞向脂肪細(xì)胞趨化的作用及機(jī)制研究[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2015年

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本文編號(hào)：669050