本文關(guān)鍵詞：TIP30對巨噬細胞調(diào)控DEN誘導(dǎo)肝癌的影響及相關(guān)機制研究

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【摘要】：原發(fā)性肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)報道,2000年全世界肝癌新發(fā)病例約為564000例,其中男性為398364例,女性為165972例。更為重要的是,近幾年來肝癌的發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢,肝癌已經(jīng)成為HBV/HCV感染患者的最主要致死原因之一�？v觀分布,肝癌高發(fā)區(qū)域主要集中在東亞東南亞及部分非洲地區(qū),我國是肝癌大國,2011年新發(fā)病例約35.6萬,發(fā)病率為26.39/10萬。2000-2011年間,中國肝癌發(fā)病率平均每年升高1%,肝癌發(fā)病率仍呈上升趨勢。原發(fā)性肝癌的發(fā)病機理非常復(fù)雜,不但受機體外部環(huán)境影響,也和機體本身基因因素明顯相關(guān)。目前認為肝癌的發(fā)病機理是一個多階段、多因素協(xié)同作用,經(jīng)過啟動、促癌和演進等多步驟過程,以及多個癌基因和相關(guān)基因參與,多個基因發(fā)生突變導(dǎo)致的肝臟慢性損傷和過度免疫所造成。肝炎病毒慢性感染是原發(fā)性肝癌的重要誘因,主要通過引起急、慢性肝炎、肝硬化,并在此基礎(chǔ)上受到其他促癌因素的協(xié)同作用而導(dǎo)致。尤其是乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)與肝癌的關(guān)系甚為密切,20世紀70年代就已經(jīng)發(fā)現(xiàn),肝癌的發(fā)病率分布與慢性乙型肝炎病毒感染分布相一致,病理學觀察也發(fā)現(xiàn)肝癌周圍的非癌組織常常存在慢性肝炎。HBV的致癌機制目前還沒能夠完全探明,體外實驗的結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝炎病毒感染不能使細胞永生化或惡性轉(zhuǎn)化,因此目前公認度最高的說法是主要通過炎癥反應(yīng)而激發(fā)細胞增生,此種炎癥壞死激發(fā)的細胞增生可使DNA突變的概率大大增加,同時炎癥反應(yīng)所招募的活化的巨噬細胞產(chǎn)生大量可引起細胞損傷的自由基。實驗證明化學物質(zhì)二乙基亞硝胺(Diethylnitronamine, DEN)誘導(dǎo)肝癌形成的主要原因就是誘導(dǎo)肝損傷后慢性炎癥反應(yīng)和異常修復(fù)所造成。另外,飲用水污染物質(zhì)、酗酒、肝毒性物質(zhì)刺激如黃曲霉毒素等也可誘發(fā)肝癌�？莘袷霞毎ㄎ挥诟胃]狀隙內(nèi),是機體最大的組織固定巨噬細胞群�？莘袷霞毎闹饕δ苁峭ㄟ^吞噬作用清除來自門脈循環(huán)的外來物質(zhì),吸收并降解細胞內(nèi)毒素。此外,枯否氏細胞還能作為抗原遞呈細胞遞呈抗原和分泌細胞因子來誘導(dǎo)T淋巴細胞進行免疫反應(yīng)。肝臟病毒感染和化學損傷后產(chǎn)生的壞死碎片可激活肝內(nèi)的枯否氏細胞,免疫激活后,枯否氏細胞可通過其表面的模式識別受體(如Toll樣受體)與免疫原表面的PAMP(病原相關(guān)分子模式)結(jié)合,改變其本身的表現(xiàn)型和吞噬活性,伴隨著釋放超氧陰離子、過氧化氫、一氧化氮、水解酶及花生四烯酸等協(xié)助破壞抗原,同時分泌與免疫調(diào)節(jié)和細胞炎癥反應(yīng)相關(guān)的細胞因子,如白細胞介素1、白細胞介素6、腫瘤壞死因子TNF-α、血小板激活因子、轉(zhuǎn)錄生長因子、干擾素-γ等�？莘袷霞毎閷�(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)在各種化學藥物和病毒感染導(dǎo)致的肝臟慢性損傷、修復(fù)中起關(guān)鍵作用,與原發(fā)性肝癌的發(fā)生直接相關(guān)。在乙型、丙型肝炎病毒的持續(xù)感染過程中發(fā)現(xiàn)大量枯否氏細胞的存在,肝炎病毒和化學物質(zhì)導(dǎo)致的肝損傷、肝硬化、原發(fā)性肝癌與枯否氏細胞相關(guān)性較大。在DEN導(dǎo)致的肝臟損傷、再生修復(fù)、肝硬化和原發(fā)性肝癌形成過程中,枯否氏細胞也發(fā)揮了重要作用。所以從枯否氏細胞入手研究肝癌的發(fā)生機制十分必要�？莘袷霞毎歉闻K巨噬細胞,本研究的入手點也是從巨噬細胞開始進行的。TIP30是一種分子量為30kD Tat(Transactivator of transcription)的結(jié)合蛋白(Tat interactive protein),也是RNA聚合酶Ⅱ的結(jié)合蛋白,可以磷酸化RNA聚合酶Ⅱ最大亞基C末端(carboxyl-terminal domain, CTD)的七肽重復(fù)序列,特異地調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。TIP30還可以作為特異性的共激活劑加強形成Tat-RNA聚合酶Ⅱ全酶復(fù)合物,發(fā)揮一系列生物學功能。由于可特異性地提高HIV-1增殖調(diào)節(jié)蛋白Tat的轉(zhuǎn)錄,因而又稱為HTATIP2 (HIV-1 Tat interactive pr otein2)。隨著研究的不斷深入,還發(fā)現(xiàn)其具有調(diào)節(jié)細胞損傷修復(fù)、調(diào)節(jié)細胞對葡萄糖的耐受性、調(diào)控胞漿內(nèi)分子運輸?shù)榷囗椆δ�。早期的研究發(fā)現(xiàn),TIP30基因作為一種抑癌基因參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展,肺癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤中可見TIP30表達下調(diào)。多種研究表明TIP30基因敲除可以誘發(fā)機體產(chǎn)生腫瘤,如肝癌、肺癌、卵巢癌、平滑肌瘤及膀胱癌等。課題組其他成員在前期實驗中已經(jīng)明確：TIP30基因敲除可抑制DEN誘導(dǎo)的小鼠肝腫瘤的發(fā)生,這與以往其他研究發(fā)現(xiàn)TIP30表現(xiàn)出的抑癌基因作用不符合。我們的前期研究中已發(fā)現(xiàn),該作用可能是通過下調(diào)炎癥反應(yīng)相關(guān)的NFκB/IL-6/STAT3信號通路來實現(xiàn)。同時我們課題組還發(fā)現(xiàn),在DEN處理后,TIP30基因敲除小鼠肝內(nèi)巨噬細胞浸潤明顯少于野生型小鼠,肝內(nèi)單核細胞趨化因子-1(Monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)的轉(zhuǎn)錄水平也明顯低于野生型小鼠。由此可知,這種DEN誘導(dǎo)下TIP30基因抑制原發(fā)性肝癌產(chǎn)生的作用可能與TIP30敲除后引起的巨噬細胞遷移浸潤減少所致的炎癥反應(yīng)降低、肝組織纖維化減少有關(guān)。但TIP30基因下調(diào)是否與巨噬細胞內(nèi)NFκB/IL-6信號分子有關(guān),為何會引起巨噬細胞遷移浸潤的降低,這一系列問題亟待闡明。本研究在前期實驗的基礎(chǔ)上,以巨噬細胞著手開展研究,目的是為了闡明TIP30基因影響巨噬細胞生物學功能及肝內(nèi)浸潤的相關(guān)分子基礎(chǔ),進一步探索TIP30影響原發(fā)性肝癌發(fā)生的可能分子機制。方法：1-以慢病毒為載體的TIP30 shRNA轉(zhuǎn)染小鼠巨噬細胞RAW264.7細胞針對TIP30基因設(shè)計并合成三對不同靶序列的shRNA,對RAW264.7的TIP30基因進行特異性干擾。用嘌呤霉素進一步篩選,于熒光顯微鏡下觀察熒光表達情況,然后提取RAW264.7細胞蛋白,用免疫印跡檢測被不同序列的shRNA干擾后的RAW264.7細胞中TIP30蛋白的表達量,并從中篩選出TIP30抑制率最高的細胞進行后續(xù)實驗。2.免疫印跡收集細胞加入RIPA裂解液(已加入2ul PMSF)于4℃裂解20min,4攝氏度12000r/min離心20min,用BCA法測定蛋白濃度,加入適量5×loadi ng buffer,煮沸變性。蛋白溶液經(jīng)電泳、轉(zhuǎn)膜、以5%脫脂牛奶封閉,加入已稀釋的合適濃度的一抗過夜。次日洗膜后孵育二抗1h,洗膜后曝光、分析。采用該法檢測NFκB、磷酸化NFκB蛋白表達水平。3.熒光定量PCR用Trizol試劑抽提RAW264.7細胞中RNA,經(jīng)過氯仿分相、異丙醇沉淀、75%乙醇洗滌、DEPC水重新溶解等步驟,提取出RNA并進行純度測定、濃度調(diào)整。按TakaRa試劑盒逆轉(zhuǎn)錄得到cDNA,并進行PCR擴增。小鼠IL-6上游引物為：5'-AGAGGAGACTTCACAGAGGAT-33,下游引物為5'-TACTCCAG GTAGCTATGGTAC-33;小鼠ER-α上游引物為：5'-AGGCGGCATACGGAAA GAC-33,下游引物為：5'-CATTTCGGCCTTCCAAGTCA-33;小鼠β -actin上游引物為：5'-TGCTGTCCCTGTATGCCTCT-33,下游引物為5'-TTGATGTCA CGCACGATTTC-33.采用羅氏480儀器行PCR反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后進行實驗結(jié)果分析,用2-ΔΔCt方法計算相對值(表達量=2-(Ct(樣品)-Ct(內(nèi)參)),GraphPad Prism 5.0作圖。采用該法檢測IL-6 mRNA和ERa轉(zhuǎn)錄水平。4.鼠尾裂解法鑒定小鼠基因型于美國杰克遜實驗室(The Jackson Laboratory)購入C57BL/6的TIP30-/-純合子小鼠(品系：B6.129P2-Htatip2tmlHx/J).與普通C57BL/6野生型雜交,取2周大的子代鼠尾(約2mm)行基因型鑒定。加入鼠尾裂解液(含蛋白酶K),經(jīng)水浴并煮沸變性,常溫下12000r/min離心2min,上清液即為DNA模板。TIP30基因鑒定的PCR引物如下：Mutant Reverse:GGCCTCTT CGCTATTACGC; Common:TGAGTCTCTTCTGCCCAACA; Wild Type Reverse:TAATGGACACCTTCCCCTCA。取樣品DNA行普通PCR及瓊脂糖凝膠電泳并分析結(jié)果。5.小鼠肝組織勻漿液的提取將TIP30-/-及TIP30+/+小鼠麻醉后,于超凈臺取出肝臟,漂洗,用電子天平精確稱量等量肝組織,剪碎20min,加入1ml DMEM,勻漿,于4攝氏度12000×g離心20min,3-5次,每次離心后留取上清液,直至溶液完全澄清,該溶液即為含有趨化因子的肝組織勻漿液。6. transwell趨化實驗選用8μm的transwell小室進行實驗,上室加入實驗組或?qū)φ战MRAW264.7細胞,調(diào)整細胞密度為2×105,用無血清的DMEM培養(yǎng)；下室根據(jù)實驗分組需要加入含所需趨化因子的DMEM。培養(yǎng)12h后,取出小室,拭掉上室殘留細胞,無水甲醇固定,晾后以0.1%的結(jié)晶紫染色30min,置于顯微鏡下,計數(shù)遷移至下室的細胞,隨機挑取8個視野,拍照,計數(shù),進行統(tǒng)計學分析。7.染色質(zhì)免疫共沉淀(ChIP)采用生物信息學分析SP-1和MCP-1啟動子可能與TIP30基因結(jié)合的位點,設(shè)計PCR所需的合適的引物。采用pierce試劑盒進行操作,最后以熒光定量PCR驗證結(jié)果。8.統(tǒng)計學分析應(yīng)用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學處理,計量資料以均數(shù)±標準差(x+s)表示。采用兩獨立樣本t檢驗分析兩樣本間的差異,單因素的方差分析比較多個組的總體均數(shù),兩兩比較時選用LSD-t或Bonferroni(方差齊)、Dunnett-t(方差不齊)。P0.05有統(tǒng)計學意義。結(jié)果：1. TIP30 shRNA-2片段干擾RAW264.7細胞后TIP30干擾效率最高：慢病毒包裝的TIP30 shRNA轉(zhuǎn)染RAW264.7細胞后,免疫熒光可證實各個組均已轉(zhuǎn)入靶序列,采用免疫印跡實驗檢測各組TIP30 shRNA的干擾效率,結(jié)果表明,慢病毒包被的TIP30 shRNA-2干擾TIP30的表達水平較NC組顯著降低(P0.001),TIP30 shRNA-1與TIP30 shRNA-3組與NC組無顯著差異(P0.05),因而選取TIP30 shRNA-2所干擾的細胞株作為后續(xù)實驗的實驗組細胞株。2.TIP30基因下調(diào)可降低巨噬細胞P-NFκB、IL-6表達：免疫印跡分析發(fā)現(xiàn),TIP30基因干擾的RAW264.7細胞表達P-NFκB水平低于野生型RAW264.7細胞(P0.05),且NFkB未見顯著差異(P0.05)。熒光定量PCR檢測IL-6轉(zhuǎn)錄水平,TIP30基因干擾的RAW264.7細胞的IL-6轉(zhuǎn)錄水平顯著低于野生型RAW264.7細胞(P0.05)。3.TIP30基因下調(diào)可上調(diào)雌激素受體(ERa)轉(zhuǎn)錄：通過熒光定量PCR檢測ERa mRNA水平,TIP30基因沉默的小鼠巨噬細胞RAW264.7的ERa mRNA是野生型RAW264.7細胞的1.77倍(P0.05)。4.TIP30與MCP-1啟動子區(qū)結(jié)合但不與MCP-1上游的SP-1啟動子區(qū)結(jié)合：染色質(zhì)免疫共沉淀證實TIP30能與MCP-1基因結(jié)合,可能通過調(diào)節(jié)下游基因的轉(zhuǎn)錄,直接影響巨噬細胞遷移,但TIP30不能與MCP-1的上游基因SP-1結(jié)合參與間接調(diào)控MCP-1。6.TIP30基因下調(diào)不僅直接使巨噬細胞本身的遷移能力降低,而且可能通過減少MCP-1等趨化因子的分泌而降低其遷移浸潤能力：transwell實驗證實,當上室細胞相同時,下室加入來源于TIP30-/-基因型小鼠的肝組織勻漿液較來源于TIP30+廣基因型小鼠的肝組織勻漿液巨噬細胞遷移數(shù)少(P=0.01)；當下室加入的趨化因子相同時,TIP30基因沉默組RAW264.7較NC組巨噬細胞遷移數(shù)量少(P0.05)。結(jié)論：結(jié)合前期實驗結(jié)果,TIP30基因敲除小鼠在DEN誘導(dǎo)下肝腫瘤發(fā)生率降低可能是因為：1.TIP30基因下調(diào)導(dǎo)致巨噬細胞內(nèi)ERa上調(diào),進而下調(diào)NFκB的磷酸化,導(dǎo)致IL-6分泌減少,使肝細胞STAT3活化減少,進而抑制肝細胞的分化、增殖。2.TIP30基因下調(diào)后使其結(jié)合的單核細胞趨化因子-1(MCP-1)也下調(diào),與此同時,巨噬細胞本身遷移浸潤能力降低,二者共同降低巨噬細胞趨化能力,使肝組織中巨噬細胞浸潤降低,抑制慢性炎癥反應(yīng)及其相關(guān)的肝纖維化,導(dǎo)致肝癌發(fā)生率的降低。
【關(guān)鍵詞】：TIP30基因 肝細胞癌 巨噬細胞 NFκB 白細胞介素-6
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-21
• 前言21-34
• 第一章 TIP30對巨噬細胞NFKB/IL-6的調(diào)節(jié)作用34-55
• 第一節(jié) 實驗材料和方法34-47
• 第二節(jié) 實驗結(jié)果47-52
• 第三節(jié) 討論52-55
• 第二章 TIP30調(diào)控巨噬細胞遷移浸潤的分子機制研究55-75
• 第一節(jié) 實驗材料和方法55-66
• 第二節(jié) 實驗結(jié)果66-73
• 第三節(jié) 討論73-75
• 全文總結(jié)75-77
• 參考文獻77-83
• 縮寫詞表83-84
• 致謝84-85
• 成果85-86

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本文編號：669050