本文關(guān)鍵詞：微小RNA miR-449a在不同分子亞型乳腺癌中的表達(dá)及生物信息學(xué)分析

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【摘要】：目的：探討miR-449a和其潛在靶蛋白抗凋亡蛋白(Bcl-2)在不同分子亞型乳腺癌組織中的表達(dá)情況及其臨床應(yīng)用價(jià)值；采用生物信息學(xué)方法對(duì)miR-449a靶基因進(jìn)行提取和富集分析,進(jìn)一步探究其生物學(xué)功能及調(diào)控機(jī)制；探討miR-449a和其潛在靶蛋白抗凋亡蛋白(Bcl-2)在不同分子亞型乳腺癌組織中的表達(dá)情況及其臨床應(yīng)用價(jià)值；系統(tǒng)評(píng)價(jià)Bcl-2在乳腺癌中的表達(dá)水平及其與臨床病理特征的關(guān)系。方法：腫瘤基因圖譜(The Cancer Genome Atlas,TCGA)數(shù)據(jù)庫(kù)中下載505例存在臨床參數(shù)信息的miR-449a的表達(dá)數(shù)據(jù),統(tǒng)計(jì)miR-449a的表達(dá)與臨床參數(shù)的關(guān)系。選取58例不同分子亞型乳腺癌石蠟標(biāo)本以及兩株乳腺癌細(xì)胞系,采取qRT-PCR檢測(cè)miR-449a在不同亞型中的相對(duì)表達(dá)量以及與臨床病理參數(shù)的關(guān)系。進(jìn)一步利用靶基因預(yù)測(cè)軟件預(yù)測(cè)miR-449a的靶基因,通過(guò)DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行GO功能注解,I KEGG通路分析以及編碼蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)分析。收集女性乳腺癌及相應(yīng)癌旁組織石蠟標(biāo)本123例,其中Luminal A型30例,Luminal B型31例,HER2過(guò)表達(dá)型33例,三陰性(TNBC)29例。采用免疫組織化SP法檢測(cè)Bcl-2蛋白的表達(dá)情況。通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普中文科技期刊、萬(wàn)方等中文數(shù)據(jù)庫(kù),并輔以手工檢索,評(píng)價(jià)質(zhì)量及提取資料后采用Stata11.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果：TCGA數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示：miR-449a的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER、PR、HER2狀態(tài)存在相關(guān)性,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：較癌旁正常組織相比,miR-449a在乳腺癌組織中表達(dá)下調(diào)(P0.05),其相對(duì)表達(dá)量為0.36±0.35。其表達(dá)水平在四種不同分子亞型之間沒(méi)有明顯差異(P0.05)。miR-449a的表達(dá)量與腫瘤的TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)(P0.05),而與年齡,腫瘤直徑,組織學(xué)分級(jí),病理類型,ER、PR、HER2的狀態(tài)無(wú)相關(guān)性(P0.05)。生物信息學(xué)結(jié)果表明：miR-449a靶基因主要富集在細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和代謝、DNA特異性結(jié)合和酶結(jié)合、細(xì)胞骨架等分子過(guò)程上。KEGG通路分析涉及MAPK信號(hào)通路、P53信號(hào)通路、慢性粒細(xì)胞白血病、小細(xì)胞肺癌等疾病通路,此外還與細(xì)胞周期、內(nèi)吞作用等有關(guān)。靶基因編碼蛋白網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示核心基因BCL2、SRC、 NOTCH1、HDAC1、CCND1、CDK6在相互作用網(wǎng)絡(luò)中起到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的作用。在123例乳腺癌組織中,Bcl-2的陽(yáng)性率77.2%(95/123),癌旁組織的陽(yáng)性率為60.2%(74/123),Luminal A型、Luminal B型、HER2過(guò)表達(dá)型和三陰性癌組織中的表達(dá)率分別為86.7%(26/30)、90.3%(28/31)、72.7%(24/33)和58,6%(17/29)。乳腺癌組織中,Bcl-2陽(yáng)性率較癌旁組織高,P0.05(χ2=8.337)。各分子亞型之間的差異顯著(χ2=8.337,P0.05),Bcl-2蛋白在Luminal A、Luminal B型中的表達(dá)較三陰性高。Bcl-2的表達(dá)與腫瘤TNM分期有關(guān)(P0.05),與年齡、腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理特征無(wú)明顯相關(guān)性。Spearman's相關(guān)分析顯示,Bcl-2的表達(dá)與miR-449a表達(dá)具有負(fù)相關(guān)性(r=-0.299,P0.05)。Meta分析結(jié)果顯示：Bcl-2在乳腺癌組及正常對(duì)照組[比值比(odds ratio,OR)=0.956,95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)=0.469-1.950]的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。臨床病理結(jié)果顯示：Bcl-2在乳腺癌表達(dá)水平與患者年齡、腫瘤直徑、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期無(wú)關(guān)(P0.05),而與組織學(xué)分級(jí)有關(guān)。Spearman等級(jí)相關(guān)分析顯示Bcl-2與ER、PR陽(yáng)性率在乳腺癌中表達(dá)具有相關(guān)性(P0.05),相關(guān)系數(shù)(r)分別為0.363,0.254。結(jié)論：miR-449a在乳腺癌組織中表達(dá)下調(diào),其靶基因參與調(diào)控多個(gè)生物學(xué)過(guò)程和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,提示其異常表達(dá)可能在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Bcl-2在不同分子亞型乳腺癌中表達(dá)有差異,且與ER, PR表達(dá)存在相關(guān)性,與miR-449a的表達(dá)存在負(fù)相關(guān)。miR-449a可能潛在靶向Bcl-2參與乳腺癌的進(jìn)程。
【關(guān)鍵詞】：乳腺癌 miR-449a 靶基因 Bcl-2 分子亞型
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9
【目錄】：

• 個(gè)人簡(jiǎn)歷3-5
• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-11
• 前言11-17
• 參考文獻(xiàn)14-17
• 第一部分 微小RNA miR-449a在乳腺癌組織中的表達(dá)及臨床意義17-40
• 前言17-18
• 材料與方法18-29
• 結(jié)果29-35
• 討論35-37
• 結(jié)論37-38
• 參考文獻(xiàn)38-40
• 第二部分 miR-449a潛在靶基因的生物信息學(xué)分析40-54
• 前言40-41
• 材料與方法41-43
• 結(jié)果43-49
• 討論49-51
• 結(jié)論51-52
• 參考文獻(xiàn)52-54
• 第三部分 miR-449a與其潛在靶蛋白Bcl-2的關(guān)系研究54-84
• 前言54-55
• 材料與方法55-59
• 結(jié)果59-63
• 討論63-75
• 結(jié)論75-76
• 參考文獻(xiàn)76-84
• 全文總結(jié)84-86
• 綜述86-101
• 參考文獻(xiàn)93-101
• 附錄101-103
• 致謝103-105
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文105

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本文編號(hào)：562430