基于免疫檢查點(diǎn)的腫瘤免疫治療目前吸引了大量的關(guān)注,很多研究表明阻斷免疫檢查點(diǎn)可以增強(qiáng)T細(xì)胞的效應(yīng)功能,從而促進(jìn)適應(yīng)性免疫介導(dǎo)的抗腫瘤應(yīng)答,PD-1/PD-L1和CTLA-4的阻斷治療在臨床上也取得了驚人的療效。TIGIT作為一個(gè)新興的抑制性受體,會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞的耗竭,抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答,從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。而在抗腫瘤免疫反應(yīng)中,除了T細(xì)胞特異性識(shí)別腫瘤抗原之外,NK細(xì)胞也能發(fā)揮重要的抗腫瘤作用;但是在腫瘤發(fā)展過(guò)程中,TIGIT對(duì)NK細(xì)胞耗竭的影響,以及對(duì)NK細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的影響,這些均未有研究闡明。本研究則對(duì)腫瘤發(fā)展過(guò)程中TIGIT和NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤應(yīng)答之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。1.TIGIT高表達(dá)于腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞上并促進(jìn)NK細(xì)胞耗竭我們收集了多例腫瘤病人(結(jié)腸癌和乳腺癌)的新鮮癌中心組織和癌旁組織標(biāo)本,發(fā)現(xiàn)與癌旁NK細(xì)胞相比,癌中心的NK細(xì)胞顯著上調(diào)表達(dá)TIGIT,說(shuō)明腫瘤的發(fā)展促進(jìn)TIGIT在NK細(xì)胞上高表達(dá)。為了進(jìn)一步研究TIGIT與NK細(xì)胞之間的關(guān)系,我們構(gòu)建了六種小鼠腫瘤模型,檢測(cè)了腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞和CTL上TIGIT、PD-1、CTLA-4抑制性受體的表達(dá)。發(fā)...

【文章頁(yè)數(shù)】：111 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖４．１人結(jié)腸癌腫瘤浸潤(rùn)的ＮＫ細(xì)胞顯著上調(diào)表達(dá)ＴＩＧＩＴ分子??圖注：（Ａ）?ＴＩＧＩＴ在人結(jié)腸癌癌旁（ＰＴ）和癌中心（ＩＴ）?ＮＫ細(xì)胞上的表達(dá)比例和平均熒??

癌病人的新鮮標(biāo)本（癌中心組織和癌旁組織），發(fā)現(xiàn)癌中心組織的ＮＫ細(xì)胞上??ＴＩＧＩＴ表達(dá)水平（均值４４％左右）顯著高于癌旁組織的ＮＫ細(xì)胞（均值２８％左??右）（圖４．１Ａ）；而對(duì)于ＣＤ８＋Ｔ細(xì)胞，癌旁和癌中心ＴＩＧＩＴ表達(dá)均較高（均值??６０％左右），但無(wú)顯著差異（圖４．１Ｂ）；說(shuō)....

圖４．２肺轉(zhuǎn)移模型中脾臟、肝臟和肺臟ＮＫ細(xì)胞均顯著上調(diào)表達(dá)ＴＩＧＩＴ??圖注：（Ａ－Ｄ）小鼠尾靜脈注射１．５ｘｌ〇５Ｂ１６／Ｆ１０?（Ｂ６小鼠）或者４Ｔ１?（ＢａｌＢ／ｃ小鼠）細(xì)胞，??＋

?增加幅度相對(duì)較�。ǎ玻ド仙粒保埃プ笥遥Ｔ谌橄侔┓无D(zhuǎn)移模型中我們也發(fā)現(xiàn)??了同樣的現(xiàn)象，而且ＮＫ細(xì)胞上ＴＩＧＩＴ的上調(diào)幅度更強(qiáng)（圖４．２Ｄ，?１０％上升至??８０％左右）。??Ａ?Ｂ??一?＊?Ｓｐｌｅｅｎ?■?Ｌｉｖｅｒ?＊?Ｌｕｎｇ??Ｓ?Ｓｐｌｅｅｎ?Ｌｉｖｅｒ?Ｌｕｎ....

圖４．４?ＰＤ－１和ＣＴＬＡ－４在腫瘤浸潤(rùn)Ｔ細(xì)胞上顯著上調(diào)而在ＮＫ細(xì)胞上低表達(dá)??圖注：（Ａ－Ｄ）小鼠皮下注射２ｘｌ〇５Ｂ１６／Ｆ１０細(xì)胞或者４００＾ｇＭＣＡ，構(gòu)?

??細(xì)胞上ＣＴＬＡ－４表達(dá)顯著上調(diào)）（圖４．４Ａ，圖４．４Ｂ）；但腫瘤浸潤(rùn)的ＣＤ８＋Ｔ和??ＣＤ４＋Ｔ細(xì)胞上ＰＤ－１和ＣＴＬＡ－４的表達(dá)均是顯著上調(diào)的（圖４．４Ａ，圖４．４Ｂ，ＰＤ－１??在ＣＤ８＋Ｔ細(xì)胞上比例相對(duì)較高，ＣＴＬＡ－４在ＣＤ８＋Ｔ和ＣＤ４＋Ｔ細(xì)胞上表達(dá)比例??相當(dāng)）....

圖４．５腫瘤浸潤(rùn)ＮＫ細(xì)胞群以ＴＩＧＩＴ＋ＰＤ－１ＣＴＬＡ－４？為主??圖注：（Ａ，?Ｂ）小鼠皮下注射２ｘｌ〇５ＣＴ２６．ＷＴ，?４Ｔ１，?Ｂ１６／Ｆ１０細(xì)胞或者４００?ｇｇＭＣＡ，構(gòu)??建四種小鼠皮下瘤模型，在腫瘤大小達(dá)到３００ｍｍ３左右時(shí)，分離脾臟淋巴細(xì)胞（Ｓｐｌ）??

??．??是ＴＩＧｉｒ的（圖４．３，圖４．４），而ＴＩＧＩＴ＋ＮＫ細(xì)胞基本是ＰＤ－ｒ?（圖４．５Ａ）和??ＣＴＬＡ－４－（圖４．５Ｂ）的細(xì)胞；這些結(jié)果表明，在腫瘤發(fā)展過(guò)程中，通過(guò)ＰＤ－１阻??斷或者ＣＴＬＡ－４阻斷治療是無(wú)法逆轉(zhuǎn)ＮＫ細(xì)胞功能的，這兩種阻斷治療均是以??恢復(fù)Ｔ細(xì)胞介....

本文編號(hào)：4013147