第一章HOTAIR的表達(dá)與CML患者imatinib多藥耐藥的關(guān)系研究背景慢性髓細(xì)胞白血病(CML)是造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病,惡性變的造血干細(xì)胞出現(xiàn)增殖失控、凋亡受阻、分化障礙,導(dǎo)致白血病細(xì)胞在骨髓及外周血中大量增生,并浸潤其他組織或器官。CML在我國有逐年上升的趨勢。另外同西方國家相比,我國CML發(fā)病呈低齡化趨勢。90%的CML患者血細(xì)胞中出現(xiàn)Ph染色體和BCR-ABL融合基因。ABL基因可以抑制細(xì)胞的增殖和細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)化,ABL的斷裂點(diǎn)有三個(gè),由于斷裂點(diǎn)的不同,BCR-ABL融合基因編碼的蛋白也不同,包括:P210、P190、P230三種蛋白,在CML中主要表達(dá)P210,少部分表達(dá)P230。這些編碼的蛋白均具有很強(qiáng)的酪氨酸激酶活性,從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)的酪氨酸發(fā)生磷酸化,并對微絲機(jī)動(dòng)蛋白的功能方面造成了影響,使細(xì)胞失去了機(jī)體的調(diào)控,促進(jìn)了細(xì)胞的增殖,抑制了細(xì)胞的凋亡,進(jìn)而發(fā)生CML。目前來看,通過異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)徹底清除白血病克隆,是治愈CML的唯一方法。但是往往受限于供者有無、患者年齡等多種因素而無法廣泛使用。伊馬替尼(Imatinib)是最早應(yīng)...

【文章頁數(shù)】：132 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．伊馬替尼等ＣＭＬ小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)??１．１．３伊馬替尼耐藥??１６??

床的第一代酪氨酸激酶抑制劑（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ?Ｋｉｎａｓｅ?Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＴＫＩｓ），在體內(nèi)代謝??為伊馬替尼，發(fā)揮強(qiáng)效的抗白血病作用，是慢性粒細(xì)胞白血病的靶向治療藥物。??伊馬替尼可以在細(xì)胞水平上抑制ＢＣＲ／ＡＢＬ酪氨酸激酶活性，因此能選擇性抑制??ＢＣＲ／ＡＢＬ融合基....

圖３．?ＨＯＴＡＩＲ的基因組定位及同其它蛋白的相互作用關(guān)系

ＲＮＡ（ＨＯＸ?ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ?ａｎｔｉｓｅｎｓｅ?ＲＮＡ，ＨＯＴＡＩＲ）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的?ＩｎｃＲＮＡ，長??２．２ｋｂ，位于１２號(hào)染色體的ＨＯＸＣ基因反義鏈上，側(cè)翼為ＨＯＸＣ１１和ＨＯＸＣ１２［３９］??（圖３）。越來越多的研究證實(shí)了?ＩｎｃＲＮＡ?ＨＯＴＡＩＲ在多種癌....

圖４?３４例ＣＭＬ患者ＭＲｎ的相對表達(dá)量??

ＲＴ－ｑＰＣＲ檢測了?ＭＲＰ１在ＣＭＬ患者中的表達(dá)情況。將患者按ＭＲＰ?１的高低編號(hào)，??并根據(jù)ＭＲＰ１的中位數(shù)將３４個(gè)樣本分成兩組，其中１７個(gè)樣本屬于ＭＲＰ１高表達(dá)組，??１７個(gè)樣本屬于ＭＲＰ１低表達(dá)組（圖４）。??０?００７?ｒ?！?ＭＲＰ?１聞表達(dá)組??０．００６?－???....

圖６?ＨＯＴＡＩＲ的表達(dá)量與ＣＭＬ分組的關(guān)系??

與健康對照組相比，ＣＭＬ患者中ＩｎｃＲＮＡＨＯＴＡＩＲ－ｍＲＮＡ表達(dá)顯著升高。其??中，ＭＲＰ１低表達(dá)組顯著高于健康對照組，ｐ＝０．００９５；?ＭＲＰ１高表達(dá)組顯著高于??ＭＲＰ１低表達(dá)組，ｐ＝０．０１８３，（見圖６）。提示：ＨＯＴＡＩＲ可能在ＣＭＬ分層和預(yù)后中??起重要作用。?....

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