小細(xì)胞肺癌代表了肺癌中最惡性的癌癥類型,臨床中小細(xì)胞肺癌在所有肺癌中占比約百分之十五。近四十年內(nèi)臨床中對(duì)小細(xì)胞肺癌病人的治療方案主要為聯(lián)合化療或者放療,絕大多數(shù)的病人起初對(duì)聯(lián)合化療很敏感,但遺憾的是幾乎所有的病人都會(huì)在一年內(nèi)產(chǎn)生腫瘤復(fù)發(fā),導(dǎo)致其五年生存率不足7%。盡管目前的免疫療法聯(lián)合化療已被批準(zhǔn)用于小細(xì)胞肺癌的臨床一線治療,但仍需更多的靶向治療方案來(lái)滿足更多的病人以提高其臨床預(yù)后。MYC家族癌基因以及DNA損傷修復(fù)蛋白PARP1在小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有著重要的作用,PARP1在小細(xì)胞肺癌中已經(jīng)被檢測(cè)出呈現(xiàn)高表達(dá),MMYC家族基因在部分小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系以及病人組織中均有擴(kuò)增或者高表達(dá)的現(xiàn)象,但是PARP1與MYC家族基因的表達(dá)關(guān)系在小細(xì)胞肺癌中尚未知。本文將研究小細(xì)胞肺癌中PARP1與MYC家族基因的表達(dá)關(guān)系,并在此基礎(chǔ)上找尋小細(xì)胞肺癌治療的可靠性靶點(diǎn),進(jìn)一步為臨床治療MYC家族基因擴(kuò)增型的小細(xì)胞肺癌提供有效的靶向治療方案及其治療分子機(jī)制的探討。具體方法如下:（一）數(shù)據(jù)分析:整合小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系,小細(xì)胞肺癌病人腫瘤組織以及小細(xì)胞肺癌遺傳基因工程鼠腫瘤組織的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)分析M... 

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圖１．小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的ＤＮＡ損傷應(yīng)答通路（Ｂｉａｎ?ｅｔ?ａｌ．?Ｃａｎｃｅｒｓ．?２０１９）

ＢＲＣＡ突變以及正常的乳腺癌以及卵巢癌［８１４３］。有趣的是，先前的研究??表明在停滯的復(fù)制叉位點(diǎn)，ＰＡＲＰ１招募ＭＲＥ１１并與之合作以調(diào)解復(fù)制叉的重啟??［８４］。另外，ＰＡＲＰ抑制劑在幾種類型的癌癥中能夠引起強(qiáng)烈的ＣＨＫ１磷酸化［８５＇８６１。??這些研究共同表明了抑制ＰＡＲＰＩ活性誘導(dǎo)了?ＤＮＡ復(fù)制壓力，暗示了?ＰＡＲＰＩ可??以作為小細(xì)胞肺癌的有效治療靶標(biāo)。??Ｊｆｋ?＾?Ａｕｌｏ－Ｐａｒｙｌａｔｉｏｎ??＇為?Ａ＇?ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ?ｔｏｒＶ?Ｖ?＼＾Ｊ??圖２．?ＰＡＲＰ酶發(fā)揮作用的具體機(jī)制以及ＰＡＲＰ抑制劑發(fā)揮功能的不同機(jī)制，主要為抑制??ＰＡＲＰ?酶活性以及?ＰＡＲＰ?酶的捕獲作用（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ』．?Ｌｏｒｄ?ｅｔ?ａｌ．?Ｓｃｉｅｎｃｅ．?２０１７）。??在臨床前以及臨床研宄中，ＰＡＲＰ抑制劑包括ｏｌａｐａｒｉｂ，ｒｅｃｕｐａｒｉｂ均顯示出??對(duì)小細(xì)胞肺癌有很好的治療效果。此外，誘捕能力最強(qiáng)的ＰＡＲＰ抑制劑ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ??在小細(xì)胞肺癌的治療中顯示出了較強(qiáng)的單藥作用［８７］。值得注意的是，ＰＡＲＰ抑制??劑對(duì)小細(xì)胞肺癌的治療效果與幾種ＤＮＡ損傷修復(fù)相關(guān)蛋白的表達(dá)以及ＰＩ３Ｋ信??號(hào)通路的活性相關(guān)［８７］。ＤＮＡ損傷修復(fù)相關(guān)蛋白的表達(dá)對(duì)維持小細(xì)胞肺癌的增殖??起著重要作用，因此靶向ＤＮＡ雙鏈損傷修復(fù)通路以及復(fù)制壓力應(yīng)答通路可能會(huì)??增加ＰＡＲＰ抑制劑對(duì)小細(xì)胞肺癌的治療效果。有研宂表明，ＳＬＦＮ１１，作為一個(gè)??ＤＮＡ復(fù)制壓力感知器，己經(jīng)被證明可以用來(lái)預(yù)測(cè)小細(xì)胞肺癌對(duì)ＰＡＲＰ抑制劑的??７??

遺傳基因工程鼠的ＲＮＡ測(cè)序結(jié)果（ＧＳＥ８９６６０），其結(jié)果也同樣的表明了招及／５／??高表達(dá)的小細(xì)胞肺癌腫瘤小鼠中ＭＫ：家族同源基因的表達(dá)也相對(duì)較高（圖２Ｃ，??ｐ＜０．０００１）。為了更進(jìn)一步驗(yàn)證上述分析的結(jié)果，我們收集了?１７例小細(xì)胞肺癌的??病人樣本并進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ｃ－ＭＹＣ高表達(dá)的樣本中??ＰＡＲＰ１的相對(duì)表達(dá)也是高的。因此結(jié)合以上這些結(jié)果，我們總結(jié)以下結(jié)論：１、??ＰＡＲＰ１的表達(dá)或許可以作為小細(xì)胞肺癌病人五年生存率的一個(gè)生物標(biāo)志物。２、??ＰＡＲＰ１表達(dá)與Ｍ７Ｃ家族同源基因表達(dá)呈正相關(guān)。??Ｇｅｏｒｇｅ－Ｎａｔｕｒｅ－２０１５?ＣＣＬＥ－ＲＮＡ－ｓｅｑ?廣??Ａ?Ｐ＝０．０２７?Ｂ?Ｐ＜０．０００１?ｌ?Ｍｏｌｌａｏｇｌｕ－Ｃａｎｃｅｒ?Ｃｅｌｌ－２０１７??〔８??￣?１〇ｉ?＾?ｃ?７．０１?Ｐ＜〇．〇〇〇１??Ｓ：參尜Ｉ丨亨？?�。海�?一＾??〇ｌ?Ｓ?？?ｒ?－?？？？?＂?〇？?５．５＇?？??５?＆?２?ｇ?一３＾??工?ｊｌ??■?２?〇１?■?．?■?，?５．０１?■?Ｉ??ＭＹＣ?ｐａｒａｌｏｇ?ＭＹＣ?ｐａｒａｌｏｇ?ＭＹＣ?ｐａｒａｌｏｇ?ＭＹＣ?ｐａｒａｌｏｇ?ｃ－ＭＹＣ－Ｌｏｗ?ｃ－ＭＹＣ－Ｈｉｇｈ??Ｌｏｗ?Ｈｉｇｈ?Ｌｏｗ?Ｈｉｇｈ?（ＰＲＲ）?（ＰＲＭ）??Ｄ?ｃ－ＭＹＣ－Ｈｉｇｈ?ｃ－ＭＹＣ－Ｌｏｗ?Ｅ?ｃａｓｅ?Ｎｏ．?ｃ－ＭＹＣ?ＰＡＲＰ１??ＰＡＲＰ１＇？?凝??圖２．?（Ａ）／５／｝／？／５／信使ＲＮＡ高表達(dá)小細(xì)胞肺癌病人組織具有較髙的ＷＫＣ家族同源基因的??表達(dá)，（Ｂ）?／＾／？廠


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