小細胞肺癌代表了肺癌中最惡性的癌癥類型,臨床中小細胞肺癌在所有肺癌中占比約百分之十五。近四十年內(nèi)臨床中對小細胞肺癌病人的治療方案主要為聯(lián)合化療或者放療,絕大多數(shù)的病人起初對聯(lián)合化療很敏感,但遺憾的是幾乎所有的病人都會在一年內(nèi)產(chǎn)生腫瘤復(fù)發(fā),導(dǎo)致其五年生存率不足7%。盡管目前的免疫療法聯(lián)合化療已被批準(zhǔn)用于小細胞肺癌的臨床一線治療,但仍需更多的靶向治療方案來滿足更多的病人以提高其臨床預(yù)后。MYC家族癌基因以及DNA損傷修復(fù)蛋白PARP1在小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中有著重要的作用,PARP1在小細胞肺癌中已經(jīng)被檢測出呈現(xiàn)高表達,MMYC家族基因在部分小細胞肺癌細胞系以及病人組織中均有擴增或者高表達的現(xiàn)象,但是PARP1與MYC家族基因的表達關(guān)系在小細胞肺癌中尚未知。本文將研究小細胞肺癌中PARP1與MYC家族基因的表達關(guān)系,并在此基礎(chǔ)上找尋小細胞肺癌治療的可靠性靶點,進一步為臨床治療MYC家族基因擴增型的小細胞肺癌提供有效的靶向治療方案及其治療分子機制的探討。具體方法如下:（一）數(shù)據(jù)分析:整合小細胞肺癌細胞系,小細胞肺癌病人腫瘤組織以及小細胞肺癌遺傳基因工程鼠腫瘤組織的RNA測序數(shù)據(jù)庫來分析M... 

【文章來源】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省211工程院校985工程院校

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圖１．小細胞肺癌細胞中的ＤＮＡ損傷應(yīng)答通路（Ｂｉａｎ?ｅｔ?ａｌ．?Ｃａｎｃｅｒｓ．?２０１９）

ＢＲＣＡ突變以及正常的乳腺癌以及卵巢癌［８１４３］。有趣的是，先前的研究??表明在停滯的復(fù)制叉位點，ＰＡＲＰ１招募ＭＲＥ１１并與之合作以調(diào)解復(fù)制叉的重啟??［８４］。另外，ＰＡＲＰ抑制劑在幾種類型的癌癥中能夠引起強烈的ＣＨＫ１磷酸化［８５＇８６１。??這些研究共同表明了抑制ＰＡＲＰＩ活性誘導(dǎo)了?ＤＮＡ復(fù)制壓力，暗示了?ＰＡＲＰＩ可??以作為小細胞肺癌的有效治療靶標(biāo)。??Ｊｆｋ?＾?Ａｕｌｏ－Ｐａｒｙｌａｔｉｏｎ??＇為?Ａ＇?ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ?ｔｏｒＶ?Ｖ?＼＾Ｊ??圖２．?ＰＡＲＰ酶發(fā)揮作用的具體機制以及ＰＡＲＰ抑制劑發(fā)揮功能的不同機制，主要為抑制??ＰＡＲＰ?酶活性以及?ＰＡＲＰ?酶的捕獲作用（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ』．?Ｌｏｒｄ?ｅｔ?ａｌ．?Ｓｃｉｅｎｃｅ．?２０１７）。??在臨床前以及臨床研宄中，ＰＡＲＰ抑制劑包括ｏｌａｐａｒｉｂ，ｒｅｃｕｐａｒｉｂ均顯示出??對小細胞肺癌有很好的治療效果。此外，誘捕能力最強的ＰＡＲＰ抑制劑ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ??在小細胞肺癌的治療中顯示出了較強的單藥作用［８７］。值得注意的是，ＰＡＲＰ抑制??劑對小細胞肺癌的治療效果與幾種ＤＮＡ損傷修復(fù)相關(guān)蛋白的表達以及ＰＩ３Ｋ信??號通路的活性相關(guān)［８７］。ＤＮＡ損傷修復(fù)相關(guān)蛋白的表達對維持小細胞肺癌的增殖??起著重要作用，因此靶向ＤＮＡ雙鏈損傷修復(fù)通路以及復(fù)制壓力應(yīng)答通路可能會??增加ＰＡＲＰ抑制劑對小細胞肺癌的治療效果。有研宂表明，ＳＬＦＮ１１，作為一個??ＤＮＡ復(fù)制壓力感知器，己經(jīng)被證明可以用來預(yù)測小細胞肺癌對ＰＡＲＰ抑制劑的??７??

遺傳基因工程鼠的ＲＮＡ測序結(jié)果（ＧＳＥ８９６６０），其結(jié)果也同樣的表明了招及／５／??高表達的小細胞肺癌腫瘤小鼠中ＭＫ：家族同源基因的表達也相對較高（圖２Ｃ，??ｐ＜０．０００１）。為了更進一步驗證上述分析的結(jié)果，我們收集了?１７例小細胞肺癌的??病人樣本并進行免疫組織化學(xué)染色分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ｃ－ＭＹＣ高表達的樣本中??ＰＡＲＰ１的相對表達也是高的。因此結(jié)合以上這些結(jié)果，我們總結(jié)以下結(jié)論：１、??ＰＡＲＰ１的表達或許可以作為小細胞肺癌病人五年生存率的一個生物標(biāo)志物。２、??ＰＡＲＰ１表達與Ｍ７Ｃ家族同源基因表達呈正相關(guān)。??Ｇｅｏｒｇｅ－Ｎａｔｕｒｅ－２０１５?ＣＣＬＥ－ＲＮＡ－ｓｅｑ?廣??Ａ?Ｐ＝０．０２７?Ｂ?Ｐ＜０．０００１?ｌ?Ｍｏｌｌａｏｇｌｕ－Ｃａｎｃｅｒ?Ｃｅｌｌ－２０１７??〔８??￣?１〇ｉ?＾?ｃ?７．０１?Ｐ＜〇．〇〇〇１??Ｓ：參尜Ｉ丨亨？?�。海�?一＾??〇ｌ?Ｓ?？?ｒ?－?？？？?＂?〇？?５．５＇?？??５?＆?２?ｇ?一３＾??工?ｊｌ??■?２?〇１?■?．?■?，?５．０１?■?Ｉ??ＭＹＣ?ｐａｒａｌｏｇ?ＭＹＣ?ｐａｒａｌｏｇ?ＭＹＣ?ｐａｒａｌｏｇ?ＭＹＣ?ｐａｒａｌｏｇ?ｃ－ＭＹＣ－Ｌｏｗ?ｃ－ＭＹＣ－Ｈｉｇｈ??Ｌｏｗ?Ｈｉｇｈ?Ｌｏｗ?Ｈｉｇｈ?（ＰＲＲ）?（ＰＲＭ）??Ｄ?ｃ－ＭＹＣ－Ｈｉｇｈ?ｃ－ＭＹＣ－Ｌｏｗ?Ｅ?ｃａｓｅ?Ｎｏ．?ｃ－ＭＹＣ?ＰＡＲＰ１??ＰＡＲＰ１＇？?凝??圖２．?（Ａ）／５／｝／？／５／信使ＲＮＡ高表達小細胞肺癌病人組織具有較髙的ＷＫＣ家族同源基因的??表達，（Ｂ）?／＾／？廠


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