慢性髓系白血�。╟hronic myeloid leukemia,CML）是由骨髓造血干細胞克隆增殖形成的惡性腫瘤,其發(fā)病率逐年上升。近年來國內(nèi)外的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了CML的一些生物標志物,在CML診斷、預(yù)后告知和指導治療決策中起著重要的作用,但至今仍未能完全實現(xiàn)患者病情痊愈。利用基因表達數(shù)據(jù)篩選生物標志物是近年來研究生物標志物的主要途徑之一。本文對CML發(fā)展各期以及治療時的基因表達數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)性分析,基于動態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標志物（dynamical network biomarker,DNB）理論來識別CML各過程中的相關(guān)生物標志物�；诟偁幮詢�(nèi)源RNA（competitive endogenous RNA,ceRNA）理論,針對CML的慢性期（chronic phase,CP）、加速期（accelerated phase,AP）和急變期（blastic crisis,BC）三個階段,構(gòu)建了失調(diào)的與lncRNA相關(guān)的ceRNA網(wǎng)絡(luò)（dysregulated lncRNA-associated ceRNA network,DLCN）,并利用DNB理論識別CML發(fā)展生物標志物。另外,基于使用伊馬替... 

【文章來源】：江南大學江蘇省 211工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

DNB理論示意圖

第二章理論方法112.2ceRNA理論2.2.1ceRNA作用機制人體轉(zhuǎn)錄組包含多種類型的RNA，包括蛋白質(zhì)編碼mRNA和非編碼RNA（non-codingRNA，ncRNA）。大量研究表明，不到2％的人類基因轉(zhuǎn)錄并編碼蛋白質(zhì)，另外超過98%基因轉(zhuǎn)錄為ncRNAs，構(gòu)成人類轉(zhuǎn)錄組的大部分[40]，它們參與導致復雜疾�。ㄓ绕涫前┌Y）細胞中眾多的基因調(diào)節(jié)過程[2]。在過去十年中，大規(guī)模基因組和轉(zhuǎn)錄組研究已經(jīng)記錄了大量ncRNA，包括短ncRNA和長ncRNA。miRNA是一類小型ncRNA，可通過與mRNA的3"UTR區(qū)結(jié)合來誘導mRNA降解或抑制mRNA翻譯，先前的研究表明，miRNA在細胞增殖、分化、侵襲和代謝的調(diào)節(jié)中起著重要作用[41]。包含200個以上核苷酸的ncRNA被稱為長非編碼RNA（longnon-codingRNA，lncRNA），涉及廣泛的生物過程[42]。圖2-3ceRNA作用機制2011年，哈佛大學醫(yī)學院的著名癌癥遺傳學家PierPaoloPandolfi教授在cell上提出假說，即信使RNA、轉(zhuǎn)錄的假基因和lncRNA可使用microRNA響應(yīng)元件（responseelement，MRE）作為相互交流的新語言（如圖2-3），即ceRNA理論，通過MRE進行編碼和非編碼的RNA之間的串擾會在整個轉(zhuǎn)錄組中形成大規(guī)模的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[43]。也可以解釋為，包含miRNA結(jié)合位點的多種RNA轉(zhuǎn)錄物可以競爭結(jié)合同一個miRNA，以實現(xiàn)相互調(diào)節(jié)，從而影響細胞中的基因表達[44]。而且，多種RNA轉(zhuǎn)錄物之間成正相關(guān)調(diào)控關(guān)系，同時，在ceRNA理論中，多種RNA轉(zhuǎn)錄物競爭結(jié)合細胞內(nèi)有限的的miRNA，多種RNA轉(zhuǎn)錄物表達越多，識別位點越多，結(jié)合能力越強，所結(jié)合的miRNA越多，細胞內(nèi)游離的miRNA就越少，所檢測到的miRNA就越少，即多種RNA轉(zhuǎn)錄物與miRNA

江南大學碩士學位論文12之間呈負相關(guān)調(diào)控關(guān)系[45]。這種ceRNA活性可以為進化問題提供答案，因為它可以部分解釋基因組大小與生物復雜性之間的關(guān)系[46]。此外，ceRNA網(wǎng)絡(luò)的擾動可能對疾病產(chǎn)生影響，另一方面，它可以解釋疾病發(fā)展進程并提供新的治療方法。最近的研究表明，ceRNA理論與CML密切相關(guān)。Xiao等人證明UCA1通過完全結(jié)合常見的mir-16充當MDR1的ceRNA，UCA1-MDR1可能是提高具有IM抵抗力的CML患者治療效果的新靶點[36]。He等人發(fā)現(xiàn)SNHG5通過充當針對mir-205-5p的ceRNA來促進CML中的伊馬替尼耐藥性[47]。Sen等人為CML細胞系構(gòu)建了一個ceRNA網(wǎng)絡(luò)，在ceRNA網(wǎng)絡(luò)中排名靠前的重要功能模塊顯示了與癌癥相關(guān)的屬性，并揭示了CML發(fā)病機制中的假定調(diào)控因子[48]。2.2.2構(gòu)建ceRNA網(wǎng)絡(luò)的具體步驟構(gòu)建ceRNA網(wǎng)絡(luò)的流程圖如圖2-4所示。最初，差異表達分析用于選擇SDEmRNA和SDElncRNA，將經(jīng)過實驗驗證的miRNA–mRNA和miRNA–lncRNA相互作用關(guān)系進行整合，并進行超幾何檢驗（p值<0.05）以鑒定候選lncRNA–mRNA競爭相互作用。其次，通過PCC進一步用于篩選lncRNA–mRNA競爭相互作用。最后，通過合并失調(diào)的lncRNA-mRNA競爭相互作用，構(gòu)建失調(diào)的與lncRNA相關(guān)的ceRNA網(wǎng)絡(luò)。圖2-4構(gòu)建ceRNA網(wǎng)絡(luò)的流程圖

【參考文獻】：
期刊論文
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