慢性髓系白血�。╟hronic myeloid leukemia,CML）是由骨髓造血干細(xì)胞克隆增殖形成的惡性腫瘤,其發(fā)病率逐年上升。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了CML的一些生物標(biāo)志物,在CML診斷、預(yù)后告知和指導(dǎo)治療決策中起著重要的作用,但至今仍未能完全實(shí)現(xiàn)患者病情痊愈。利用基因表達(dá)數(shù)據(jù)篩選生物標(biāo)志物是近年來(lái)研究生物標(biāo)志物的主要途徑之一。本文對(duì)CML發(fā)展各期以及治療時(shí)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性分析,基于動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物（dynamical network biomarker,DNB）理論來(lái)識(shí)別CML各過(guò)程中的相關(guān)生物標(biāo)志物�；诟�(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA（competitive endogenous RNA,ceRNA）理論,針對(duì)CML的慢性期（chronic phase,CP）、加速期（accelerated phase,AP）和急變期（blastic crisis,BC）三個(gè)階段,構(gòu)建了失調(diào)的與lncRNA相關(guān)的ceRNA網(wǎng)絡(luò)（dysregulated lncRNA-associated ceRNA network,DLCN）,并利用DNB理論識(shí)別CML發(fā)展生物標(biāo)志物。另外,基于使用伊馬替... 

【文章來(lái)源】：江南大學(xué)江蘇省 211工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

DNB理論示意圖

第二章理論方法112.2ceRNA理論2.2.1ceRNA作用機(jī)制人體轉(zhuǎn)錄組包含多種類(lèi)型的RNA，包括蛋白質(zhì)編碼mRNA和非編碼RNA（non-codingRNA，ncRNA）。大量研究表明，不到2％的人類(lèi)基因轉(zhuǎn)錄并編碼蛋白質(zhì)，另外超過(guò)98%基因轉(zhuǎn)錄為ncRNAs，構(gòu)成人類(lèi)轉(zhuǎn)錄組的大部分[40]，它們參與導(dǎo)致復(fù)雜疾�。ㄓ绕涫前┌Y）細(xì)胞中眾多的基因調(diào)節(jié)過(guò)程[2]。在過(guò)去十年中，大規(guī)模基因組和轉(zhuǎn)錄組研究已經(jīng)記錄了大量ncRNA，包括短ncRNA和長(zhǎng)ncRNA。miRNA是一類(lèi)小型ncRNA，可通過(guò)與mRNA的3"UTR區(qū)結(jié)合來(lái)誘導(dǎo)mRNA降解或抑制mRNA翻譯，先前的研究表明，miRNA在細(xì)胞增殖、分化、侵襲和代謝的調(diào)節(jié)中起著重要作用[41]。包含200個(gè)以上核苷酸的ncRNA被稱(chēng)為長(zhǎng)非編碼RNA（longnon-codingRNA，lncRNA），涉及廣泛的生物過(guò)程[42]。圖2-3ceRNA作用機(jī)制2011年，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的著名癌癥遺傳學(xué)家PierPaoloPandolfi教授在cell上提出假說(shuō)，即信使RNA、轉(zhuǎn)錄的假基因和lncRNA可使用microRNA響應(yīng)元件（responseelement，MRE）作為相互交流的新語(yǔ)言（如圖2-3），即ceRNA理論，通過(guò)MRE進(jìn)行編碼和非編碼的RNA之間的串?dāng)_會(huì)在整個(gè)轉(zhuǎn)錄組中形成大規(guī)模的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[43]。也可以解釋為，包含miRNA結(jié)合位點(diǎn)的多種RNA轉(zhuǎn)錄物可以競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合同一個(gè)miRNA，以實(shí)現(xiàn)相互調(diào)節(jié)，從而影響細(xì)胞中的基因表達(dá)[44]。而且，多種RNA轉(zhuǎn)錄物之間成正相關(guān)調(diào)控關(guān)系，同時(shí)，在ceRNA理論中，多種RNA轉(zhuǎn)錄物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)有限的的miRNA，多種RNA轉(zhuǎn)錄物表達(dá)越多，識(shí)別位點(diǎn)越多，結(jié)合能力越強(qiáng)，所結(jié)合的miRNA越多，細(xì)胞內(nèi)游離的miRNA就越少，所檢測(cè)到的miRNA就越少，即多種RNA轉(zhuǎn)錄物與miRNA

江南大學(xué)碩士學(xué)位論文12之間呈負(fù)相關(guān)調(diào)控關(guān)系[45]。這種ceRNA活性可以為進(jìn)化問(wèn)題提供答案，因?yàn)樗梢圆糠纸忉尰蚪M大小與生物復(fù)雜性之間的關(guān)系[46]。此外，ceRNA網(wǎng)絡(luò)的擾動(dòng)可能對(duì)疾病產(chǎn)生影響，另一方面，它可以解釋疾病發(fā)展進(jìn)程并提供新的治療方法。最近的研究表明，ceRNA理論與CML密切相關(guān)。Xiao等人證明UCA1通過(guò)完全結(jié)合常見(jiàn)的mir-16充當(dāng)MDR1的ceRNA，UCA1-MDR1可能是提高具有IM抵抗力的CML患者治療效果的新靶點(diǎn)[36]。He等人發(fā)現(xiàn)SNHG5通過(guò)充當(dāng)針對(duì)mir-205-5p的ceRNA來(lái)促進(jìn)CML中的伊馬替尼耐藥性[47]。Sen等人為CML細(xì)胞系構(gòu)建了一個(gè)ceRNA網(wǎng)絡(luò)，在ceRNA網(wǎng)絡(luò)中排名靠前的重要功能模塊顯示了與癌癥相關(guān)的屬性，并揭示了CML發(fā)病機(jī)制中的假定調(diào)控因子[48]。2.2.2構(gòu)建ceRNA網(wǎng)絡(luò)的具體步驟構(gòu)建ceRNA網(wǎng)絡(luò)的流程圖如圖2-4所示。最初，差異表達(dá)分析用于選擇SDEmRNA和SDElncRNA，將經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的miRNA–mRNA和miRNA–lncRNA相互作用關(guān)系進(jìn)行整合，并進(jìn)行超幾何檢驗(yàn)（p值<0.05）以鑒定候選lncRNA–mRNA競(jìng)爭(zhēng)相互作用。其次，通過(guò)PCC進(jìn)一步用于篩選lncRNA–mRNA競(jìng)爭(zhēng)相互作用。最后，通過(guò)合并失調(diào)的lncRNA-mRNA競(jìng)爭(zhēng)相互作用，構(gòu)建失調(diào)的與lncRNA相關(guān)的ceRNA網(wǎng)絡(luò)。圖2-4構(gòu)建ceRNA網(wǎng)絡(luò)的流程圖

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病慢性期的療效觀察[J]. 佟丹江.  中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用. 2016(09)
[2]Global histone post-translational modifications and cancer:Biomarkers for diagnosis,prognosis and treatment?[J]. Shafqat Ali Khan,Divya Reddy,Sanjay Gupta.  World Journal of Biological Chemistry. 2015(04)
[3]創(chuàng)傷性腦損傷后標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J]. 丁漣沭.  中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志. 2015(01)
[4]GEO（Gene Expression Omnibus）:高通量基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)[J]. 劉華,馬文麗,鄭文嶺.  中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào). 2007(03)
[5]癌癥生物標(biāo)志物[J]. 肖忠海,王林.  國(guó)外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊(cè). 2006(06)
[6]慢性粒細(xì)胞白血病的診斷及藥物治療[J]. 錢(qián)林生.  內(nèi)科急危重癥雜志. 2005(03)
[7]基因芯片數(shù)據(jù)分析[J]. 楊暢,方福德.  生命科學(xué). 2004(01)
[8]基因芯片技術(shù)及其研究現(xiàn)狀和應(yīng)用前景[J]. 馬旭.  中國(guó)醫(yī)療器械信息. 2002(01)



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