NPRL2影響去勢(shì)抵抗性前列腺癌依維莫司耐藥的機(jī)制研究
發(fā)布時(shí)間：2022-01-09 23:35
背景和目的近年來(lái)我國(guó)前列腺癌（Prostate cancer,PCa）患者人數(shù)明顯增多,相當(dāng)數(shù)量患者在確診時(shí)已處于進(jìn)展期。雄激素剝奪是治療進(jìn)展期PCa的重要手段,但PCa患者在雄激素剝奪內(nèi)分泌治療的同時(shí)幾乎不可避免地發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（Castration resistant prostate cancer,CRPC）,CRPC容易獲得性耐藥,預(yù)后差。基礎(chǔ)和臨床證實(shí)僅圍繞雄激素受體信號(hào)通路（Androgen receptor signaling pathways,ARSPs）治療CRPC遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,而針對(duì)非雄激素受體信號(hào)通路（Non-androgen receptor signaling pathways,NARSPs）的藥物可能發(fā)揮重要的治療作用。其中PI3K-Akt-mTOR通路與CRPC的發(fā)生、發(fā)展和耐藥密切相關(guān)。雖mTOR信號(hào)通路抑制劑-依維莫司副作用相對(duì)較小,但在CRPC患者臨床試驗(yàn)中療效不太滿(mǎn)意,如何提高其療效減少其耐藥值得研究。我們課題組先前所關(guān)注的一個(gè)抑癌候選基因-氮通透酶調(diào)節(jié)樣物2（NPRL2）可能參與mTOR信號(hào)通路,而該信號(hào)通路被證實(shí)參與細(xì)胞自噬,一種進(jìn)化保守...
【文章來(lái)源】：重慶醫(yī)科大學(xué)重慶市
【文章頁(yè)數(shù)】：93 頁(yè)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【部分圖文】：
圖１．１?ＮＰＲＬ２在ＢＰＨ、ＰＣａ和ＣＲＰＣ中的免疫組織化學(xué)染色情況：Ａ／Ｂ為ＢＰＨ組織；Ｃ／Ｄ??為ＬＰＣ組織；Ｅ／Ｆ為ＡＰＣ組織；Ｇ／Ｈ為ＣＲＰＣ組織
２．３?ＰＣａ患者ＮＰＲＬ２表達(dá)與可能與其不良預(yù)后呈相關(guān)性??因上述統(tǒng)計(jì)分析ＮＰＲＬ２的表達(dá)與ＰＣａ患者部分臨床病理資料具有一定相關(guān)??性，本研究對(duì)患者行Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存分析（見(jiàn)圖１．３）。為此根據(jù)ＮＰＲＬ２的表達(dá)??強(qiáng)弱將患者兩組：Ａ組為ＮＰＲＬ２表達(dá)陰性或弱陽(yáng)性（－／＋）；?Ｂ組為（＋＋／＋＋＋）中??等陽(yáng)性或強(qiáng)陽(yáng)性。隨訪(fǎng)中有６位患者死于非腫瘤特異性死亡，中位隨訪(fǎng)時(shí)間６２個(gè)??月（范圍：７－８８?jìng)�(gè)月），期間７例患者失訪(fǎng)。其中Ａ組４１例，８例在５年內(nèi)死亡，??Ｂ組４７例，２６例在５年內(nèi)死亡，Ａ組患者總體生存率高于Ｂ組（ｆ＝９．２６８，?Ｐ＝０．００２）。??為進(jìn)一步分析ＮＰＲＬ２在不同ｐＴ分期患者是否有差異�；颊咴俅畏譃椋穑裕常峒耙韵�??（Ａ’組）和ｐＴ３ｂ及以上（Ｂ’組），Ａ’組患者６７例有１９例５年內(nèi)死亡，而且該組??中ＮＰＲＬ２?（－／＋）的患者總體生存率長(zhǎng)于ＮＰＲＬ２?（＃／＃＋）表達(dá)者（ｘ２＝８．５８７，??Ｐ＝０．００３），Ｂ’組患者２１例中１３例５年內(nèi)死亡，但Ｂ’組中ＮＰＲＬ２?（－／＋）的患者總??體生存率與ＮＰＲＬ２?（＃／＃＋）表達(dá)者無(wú)明顯區(qū)別（ｆ＝０．２６０，?Ｐ＝０．６１０）。另一方面，??Ｃｏｘ風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型發(fā)現(xiàn)ＮＰＲＬ２的高表達(dá)可能是ＰＣａ患者一項(xiàng)不良預(yù)后因素??（見(jiàn)表１．３）。??２２??
１．２．２慢病毒轉(zhuǎn)染ＬＮＣａＰ、ＰＣ３和ＬＮＰＥＲ細(xì)胞??病毒液體提前分裝。先進(jìn)行病毒感染預(yù)實(shí)驗(yàn)，根據(jù)吉瑪基因公司的慢病毒（慢??病毒部分資料見(jiàn)圖２．１）操作說(shuō)明書(shū)Ｐ１２的靶細(xì)胞感染預(yù)實(shí)驗(yàn)操作說(shuō)明，將５０００??細(xì)胞接種至９６孔板中，每孔１０叫，細(xì)胞融合率５０％左右，便于操作。ＭＯＩ值（病??毒拷貝數(shù)／所需感染的細(xì)胞數(shù)）設(shè)置１０、２０、４０、６０、１００不同梯度分別轉(zhuǎn)染ＬＮＣａＰ、??ＰＣ３和ＬＮＰＥＲ細(xì)胞。每孔加入５ｎｇ／ｍｌ的Ｐｏｌｙｂｒｅｎｅ。２４小時(shí)后更換新鮮細(xì)胞培養(yǎng)??液，轉(zhuǎn)染７２小時(shí)后熒光顯微鏡下觀(guān)察以估算細(xì)胞感染方法和感染參數(shù)。嘌呤霉素??３５??
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]重組質(zhì)粒pEGFP-N1-NPRL2對(duì)人胃癌細(xì)胞生物學(xué)特性的影響[J]. 胡在敏,王川,季文,劉波,蔡璨,姜政. 細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志. 2012(10)
本文編號(hào)：3579647
【文章來(lái)源】：重慶醫(yī)科大學(xué)重慶市
【文章頁(yè)數(shù)】：93 頁(yè)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【部分圖文】：
圖１．１?ＮＰＲＬ２在ＢＰＨ、ＰＣａ和ＣＲＰＣ中的免疫組織化學(xué)染色情況：Ａ／Ｂ為ＢＰＨ組織；Ｃ／Ｄ??為ＬＰＣ組織；Ｅ／Ｆ為ＡＰＣ組織；Ｇ／Ｈ為ＣＲＰＣ組織
２．３?ＰＣａ患者ＮＰＲＬ２表達(dá)與可能與其不良預(yù)后呈相關(guān)性??因上述統(tǒng)計(jì)分析ＮＰＲＬ２的表達(dá)與ＰＣａ患者部分臨床病理資料具有一定相關(guān)??性，本研究對(duì)患者行Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存分析（見(jiàn)圖１．３）。為此根據(jù)ＮＰＲＬ２的表達(dá)??強(qiáng)弱將患者兩組：Ａ組為ＮＰＲＬ２表達(dá)陰性或弱陽(yáng)性（－／＋）；?Ｂ組為（＋＋／＋＋＋）中??等陽(yáng)性或強(qiáng)陽(yáng)性。隨訪(fǎng)中有６位患者死于非腫瘤特異性死亡，中位隨訪(fǎng)時(shí)間６２個(gè)??月（范圍：７－８８?jìng)�(gè)月），期間７例患者失訪(fǎng)。其中Ａ組４１例，８例在５年內(nèi)死亡，??Ｂ組４７例，２６例在５年內(nèi)死亡，Ａ組患者總體生存率高于Ｂ組（ｆ＝９．２６８，?Ｐ＝０．００２）。??為進(jìn)一步分析ＮＰＲＬ２在不同ｐＴ分期患者是否有差異�；颊咴俅畏譃椋穑裕常峒耙韵�??（Ａ’組）和ｐＴ３ｂ及以上（Ｂ’組），Ａ’組患者６７例有１９例５年內(nèi)死亡，而且該組??中ＮＰＲＬ２?（－／＋）的患者總體生存率長(zhǎng)于ＮＰＲＬ２?（＃／＃＋）表達(dá)者（ｘ２＝８．５８７，??Ｐ＝０．００３），Ｂ’組患者２１例中１３例５年內(nèi)死亡，但Ｂ’組中ＮＰＲＬ２?（－／＋）的患者總??體生存率與ＮＰＲＬ２?（＃／＃＋）表達(dá)者無(wú)明顯區(qū)別（ｆ＝０．２６０，?Ｐ＝０．６１０）。另一方面，??Ｃｏｘ風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型發(fā)現(xiàn)ＮＰＲＬ２的高表達(dá)可能是ＰＣａ患者一項(xiàng)不良預(yù)后因素??（見(jiàn)表１．３）。??２２??
１．２．２慢病毒轉(zhuǎn)染ＬＮＣａＰ、ＰＣ３和ＬＮＰＥＲ細(xì)胞??病毒液體提前分裝。先進(jìn)行病毒感染預(yù)實(shí)驗(yàn)，根據(jù)吉瑪基因公司的慢病毒（慢??病毒部分資料見(jiàn)圖２．１）操作說(shuō)明書(shū)Ｐ１２的靶細(xì)胞感染預(yù)實(shí)驗(yàn)操作說(shuō)明，將５０００??細(xì)胞接種至９６孔板中，每孔１０叫，細(xì)胞融合率５０％左右，便于操作。ＭＯＩ值（病??毒拷貝數(shù)／所需感染的細(xì)胞數(shù)）設(shè)置１０、２０、４０、６０、１００不同梯度分別轉(zhuǎn)染ＬＮＣａＰ、??ＰＣ３和ＬＮＰＥＲ細(xì)胞。每孔加入５ｎｇ／ｍｌ的Ｐｏｌｙｂｒｅｎｅ。２４小時(shí)后更換新鮮細(xì)胞培養(yǎng)??液，轉(zhuǎn)染７２小時(shí)后熒光顯微鏡下觀(guān)察以估算細(xì)胞感染方法和感染參數(shù)。嘌呤霉素??３５??
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]重組質(zhì)粒pEGFP-N1-NPRL2對(duì)人胃癌細(xì)胞生物學(xué)特性的影響[J]. 胡在敏,王川,季文,劉波,蔡璨,姜政. 細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志. 2012(10)
本文編號(hào)：3579647
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