肝細胞癌簡稱肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）,是全球最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和致死率分別位居各種惡性腫瘤的第五位和第三位,且近年來發(fā)病率還在不斷增加。我國是HCC的高發(fā)大國,全球每年新發(fā)HCC患者中50%以上都發(fā)生于中國,HCC已成為阻礙我國經(jīng)濟和社會發(fā)展的負擔(dān)。目前,治療HCC的手段主要有：手術(shù)治療如肝切除和肝移植、放射治療、局部治療如射頻消融和肝動脈化療栓塞等及系統(tǒng)性藥物治療。索拉非尼（sorafenib, SF）是世界上首個被批準(zhǔn)的靶向治療藥物。一方面,它可通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路,直接抑制腫瘤生長；另一方面,又可通過抑制VEGFR和PDGFR等受體而阻斷腫瘤新生血管形成,間接抑制腫瘤細胞生長,從而達到雙重抑瘤效果,成為目前HCC治療的一線用藥。但SF水溶性差,口服生物利用度低（約8.43%）,在藥物治療和代謝方面?zhèn)€體差異性較大,且具有一定的毒副作用如胃腸道出血、厭食、高血壓、皮膚毒性等,這些因素限制了其臨床應(yīng)用。因此選擇合適的藥劑手段提高SF對HCC的治療效果,成為備受關(guān)注的科學(xué)問題之一。聯(lián)合治療是臨床廣泛接受的提高腫瘤... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：103 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
中文摘要
ABSTRACT
符號說明
前言
    一、肝細胞癌HCC治療的研究現(xiàn)狀
    二、腫瘤聯(lián)合治療的方案設(shè)計
        1. 常用聯(lián)合治療組合方式
        2. 納米共載體系用于腫瘤聯(lián)合治療
    三、MRI示蹤聯(lián)合化療的研究
    四、神經(jīng)酞胺在聯(lián)合用藥中的應(yīng)用
    五、課題設(shè)計
        1. 索拉非尼-馬根維顯共載脂質(zhì)體的實驗研究
        2. 索拉非尼-神經(jīng)酞胺共載脂質(zhì)體的實驗研究
第一部分 索拉非尼脂質(zhì)體中藥物及包封率測定方法的建立
    一、實驗材料
        1 試劑與藥品
        2 實驗儀器
    二、試驗方法
        1 索拉非尼脂質(zhì)體體外藥物含量測定方法的建立
            1.1 索拉非尼濃儲液的配置
            1.2 檢測波長的確定
            1.3 色譜條件的選擇
            1.4 最低檢測限和最低定量限的測定
            1.5 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立
            1.6 精密度考察
            1.7 方法回收率考察
            1.8 加樣回收率考察
        2. 索拉非尼脂質(zhì)體包封率測定方法的建立
            2.1 離心-濾膜過濾法測定包封率
            2.2 離心-濾膜過濾法方法回收率測定
            2.3 離心-濾膜過濾法加樣回收率測定
    三、結(jié)果
        1 索拉非尼脂質(zhì)體體外藥物含量測定方法考察結(jié)果
            1.1 檢測波長確定結(jié)果
            1.2 色譜條件的確定
            1.3 最低檢測量和最低定量限的測定結(jié)果
            1.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備結(jié)果
            1.5 精密度考察結(jié)果
            1.6 方法回收率考察結(jié)果
            1.7 加樣回收率考察結(jié)果
        2. 離心-濾膜過濾法測定索拉非尼脂質(zhì)體包封率的方法學(xué)考察
            2.1 離心-濾膜過濾法方法回收率結(jié)果
            2.2 溶解-超速離心法加樣回收率結(jié)果
    四. 討論
    五、本部分小結(jié)
第二部分 索拉非尼/釓共載脂質(zhì)體的實驗研究
    一、實驗材料
        1. 試劑與藥品
        2. 實驗儀器
        3. 細胞和動物
    二、實驗方法
        1. 索拉非尼/釓共載脂質(zhì)體的制備
            1.1 SF/Gd-liposomes制備工藝
            1.2 包封率和載藥量的測定
            1.3 單因素考察
            1.4 正交設(shè)計優(yōu)化處方和工藝
        2. SF/Gd-liposomes理化性質(zhì)評價
            2.1 外觀形態(tài)觀察
            2.2 粒徑分布及zeta電位的測定
            2.3 樣品重現(xiàn)性考察
            2.4 脂質(zhì)體中釓濃度測定
        3. SF/Gd-liposomes初步穩(wěn)定性考察
        4. SF/Gd-liposomes體外釋放考察
            4.1 色譜條件
            4.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立
            4.3 SF在PBS(0.01M,pH=7.4,含0.5% Tween80)中的精密度考察
            4.4 SF在PBS(含0.5% Tween80)中的回收率考察
            4.5 SF/Gd-liposomes體外釋放度測定
        5. SF/Gd-liposomes體外細胞毒性考察
        6. SF/Gd-liposomes體外MRI評價
        7. SF/Gd-liposomes體內(nèi)MRI評價
        8. SF/Gd-liposomes體內(nèi)藥效學(xué)評價
        9. SF/Gd-liposomes體內(nèi)安全性初步評價
            9.1 溶血實驗
            9.2 組織切片實驗
    三、結(jié)果與分析
        1. SF/Gd-liposomes的制備
            1.1 單因素考察結(jié)果
            1.2 正交設(shè)計實驗結(jié)果
        2. SF/Gd-liposomes理化性質(zhì)評價
            2.1 SF/Gd-liposomes的外觀形態(tài)、粒徑分布、zeta電位及釓濃度的測定
            2.2 樣品重現(xiàn)性考察
        3. SF/Gd-liposomes穩(wěn)定性初步考察
        4. SF/Gd-liposomes體外釋放考察
            4.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立
            4.2 SF在PBS(含0.5% Tween80)中的精密度考察
            4.3 SF在PBS(含0.5% Tween80)中的回收率考察
            4.4 SF/Gd-liposomes體外釋放度測定
        5. SF/Gd-liposomes體外細胞毒性考察
        6. SF/Gd-liposomes體外MRI評價
        7. SF/Gd-liposomes體內(nèi)MRI評價
        8. SF/Gd-liposomes體內(nèi)藥效學(xué)評價
        9. SF/Gd-liposomes體內(nèi)安全性初步評價
            9.1 溶血實驗
            9.2 組織切片實驗
    四、討論
    五、本部分小結(jié)
第三部分 索拉非尼/神經(jīng)酰胺共載脂質(zhì)體的研究
    一、實驗材料
        1 試劑與藥品
        2 實驗儀器
        3 細胞與動物
    二、實驗方法
        1. SF/CE最佳聯(lián)用比例篩選
            1.1 細胞毒性實驗
            1.2 聯(lián)用協(xié)同指數(shù)評價
        2. SF/CE-liposomes的制備
            2.1 SF/CE-liposomes制備工藝
            2.2 DSPE-MPEG2000含量考察
        3. SF/CE-liposomes理化性質(zhì)評價
            3.1 外觀形態(tài)觀察
            3.2 粒徑分布及zeta電位的測定
            3.3 樣品重現(xiàn)性考察
        4. SF/CE-liposomes初步穩(wěn)定性考察
            4.1 不同分散介質(zhì)中的穩(wěn)定性
            4.2 初步穩(wěn)定性考察
        5. SF/CE-liposomes體外釋放考察
        6. SF/CE-liposomes體外細胞毒性考察
        7. SF/CE-liposomes體內(nèi)藥效學(xué)評價
    三、結(jié)果與分析
        1. SF/CE最佳聯(lián)用比例篩選結(jié)果
            1.1 細胞毒性實驗結(jié)果
            1.2 聯(lián)用協(xié)同指數(shù)評價結(jié)果
        2. SF/CE-liposomes的制備
        3. SF/CE-liposomes理化性質(zhì)評價
            3.1 SF/CE-liposomes的外觀形態(tài)、粒徑分布及zeta電位的測定
            3.2 樣品重現(xiàn)性考察
        4. SF/CE-liposomes初步穩(wěn)定性考察
            4.1 不同分散介質(zhì)中的穩(wěn)定性
            4.2 初步穩(wěn)定性考察
        5. SF/CE-liposomes體外釋放考察
        6. SF/CE-liposomes體外細胞毒性考察
        7. SF/CE-liposomes體內(nèi)藥效學(xué)評價
    四、討論
    五、本部分小結(jié)
總結(jié)與展望
    一. 全文結(jié)論
    二. 創(chuàng)新點
    三. 展望
參考文獻
致謝
攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文
中文綜述
    參考文獻
學(xué)位論文評閱及答辯情況表



本文編號：3578430