p53作為最重要的抑癌因子之一,通常作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮腫瘤抑制作用。除轉(zhuǎn)錄活性外,p53及其突變型可能通過調(diào)節(jié)整合素、鈣黏蛋白、Rho/ROCK信號(hào)通路等對(duì)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重建產(chǎn)生作用,從而影響細(xì)胞增殖和遷移。p53的這些功能在調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重建以響應(yīng)細(xì)胞外微環(huán)境和癌基因激活中起著至關(guān)重要的作用。 

【文章來源】：中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào). 2020,42(05)CSCD

【文章頁數(shù)】：6 頁

【部分圖文】：

p53調(diào)節(jié)整合素信號(hào)通路

含有整合素的黏連位點(diǎn)可以作為信號(hào)中心,主導(dǎo)細(xì)胞遷移相關(guān)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。其中Rho GTP酶是這些網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),發(fā)揮調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白聚合、細(xì)胞周期進(jìn)展和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的重要作用[18]。p53在調(diào)節(jié)許多Rho成員的表達(dá)和活性中起重要作用,從而影響細(xì)胞骨架重構(gòu)和細(xì)胞侵襲[4]。在遷移細(xì)胞中,p53通過Rac、RhoA、RhoE和Cdc42等Rho GTP酶來調(diào)控肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重構(gòu)和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)(圖2)。激活的Rho、Rac和Cdc42蛋白分別促進(jìn)應(yīng)激纖維、片狀偽足和絲狀偽足的形成[4]。Rho GTP酶的激活通常會(huì)增強(qiáng)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性。在原代小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中,p53基因缺失可導(dǎo)致內(nèi)源性磷酸肌醇PI3K和Rac1活性升高,從而使肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)顯著增加。因此,p53通過抑制PI3K和Rac1活性抑制細(xì)胞遷移[19]。p53也對(duì)RasV12依賴的RhoA活性抑制具有重要作用。RasV12可以通過激活Rho GTP酶活化蛋白p190 RhoGAP來增加RhoA結(jié)合GTP的周轉(zhuǎn),p190 RhoGAP的激活不僅需要RasV12還需要功能性p53。當(dāng)p53功能喪失時(shí),p190 RhoGAP無法激活RasV12,解除了RhoA的抑制[20];并且,RhoA依賴的細(xì)胞骨架收縮,而不是應(yīng)力纖維形成,對(duì)癌細(xì)胞侵入組織和血管具有重要作用[20]。因此,p53失活導(dǎo)致的RhoA激活增強(qiáng)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性的同時(shí)也提高了癌細(xì)胞侵入組織和血管的能力。另外,Rho GTP酶家族的非典型成員RhoE可能在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和侵襲方面與RhoA發(fā)揮相反的作用。野生型p53可促進(jìn)RhoE表達(dá),并且與突變型相比,野生型p53顯著增強(qiáng)RhoE啟動(dòng)子的活性[21]。增強(qiáng)RhoE表達(dá)可以顯著抑制增殖、遷移和侵襲,并誘導(dǎo)內(nèi)源性RhoE表達(dá)水平相對(duì)低的癌細(xì)胞的凋亡。

3 p53通過鈣黏蛋白信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)EMT鈣黏蛋白是細(xì)胞和細(xì)胞黏附復(fù)合物的核心組成部分,是介導(dǎo)細(xì)胞侵襲和遷移的重要因子[23]。EMT過程與E-鈣黏蛋白(E-cadherin,E-cad)表達(dá)的降低和N-鈣黏蛋白(N-cadherin,N-cad)表達(dá)的增加直接關(guān)聯(lián),因此E-cad減少和N-cad上升是EMT的分子標(biāo)記。EMT是一種進(jìn)化保守的過程,其中細(xì)胞通過涉及細(xì)胞骨架重塑和細(xì)胞形態(tài)變化的過程失去其上皮特征并獲得間質(zhì)特性,從而導(dǎo)致侵襲性增加[24]。N-cad是細(xì)胞黏附復(fù)合物的主要成分[20],EMT過程中,E-cad到N-cad的轉(zhuǎn)變會(huì)削弱細(xì)胞間的黏附,促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移和擴(kuò)散[25]。p53可以通過調(diào)控EMT的主要調(diào)節(jié)因子Sulg、Snail和Twist來影響鈣黏蛋白表達(dá)和EMT過程(圖3)[26-27]。Slug、Snail和Twist可下調(diào)E-cad,由此減弱細(xì)胞之間連接的穩(wěn)定性,同時(shí)上調(diào)參與遷移的組成部分,從而使細(xì)胞具有侵襲性[27]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]整合素β4研究進(jìn)展[J]. 遲寅秀,向陽,秦曉群.  生理學(xué)報(bào). 2018(05)
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本文編號(hào)：3576898