p53作為最重要的抑癌因子之一,通常作為轉錄因子發(fā)揮腫瘤抑制作用。除轉錄活性外,p53及其突變型可能通過調節(jié)整合素、鈣黏蛋白、Rho/ROCK信號通路等對肌動蛋白細胞骨架重建產生作用,從而影響細胞增殖和遷移。p53的這些功能在調節(jié)肌動蛋白細胞骨架重建以響應細胞外微環(huán)境和癌基因激活中起著至關重要的作用。 

【文章來源】：中國細胞生物學學報. 2020,42(05)CSCD

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【部分圖文】：

p53調節(jié)整合素信號通路

含有整合素的黏連位點可以作為信號中心,主導細胞遷移相關信號網絡調控。其中Rho GTP酶是這些網絡的關鍵節(jié)點,發(fā)揮調節(jié)肌動蛋白聚合、細胞周期進展和細胞運動的重要作用[18]。p53在調節(jié)許多Rho成員的表達和活性中起重要作用,從而影響細胞骨架重構和細胞侵襲[4]。在遷移細胞中,p53通過Rac、RhoA、RhoE和Cdc42等Rho GTP酶來調控肌動蛋白細胞骨架重構和細胞運動(圖2)。激活的Rho、Rac和Cdc42蛋白分別促進應激纖維、片狀偽足和絲狀偽足的形成[4]。Rho GTP酶的激活通常會增強細胞運動性。在原代小鼠胚胎成纖維細胞中,p53基因缺失可導致內源性磷酸肌醇PI3K和Rac1活性升高,從而使肌動蛋白細胞骨架重組和細胞運動顯著增加。因此,p53通過抑制PI3K和Rac1活性抑制細胞遷移[19]。p53也對RasV12依賴的RhoA活性抑制具有重要作用。RasV12可以通過激活Rho GTP酶活化蛋白p190 RhoGAP來增加RhoA結合GTP的周轉,p190 RhoGAP的激活不僅需要RasV12還需要功能性p53。當p53功能喪失時,p190 RhoGAP無法激活RasV12,解除了RhoA的抑制[20];并且,RhoA依賴的細胞骨架收縮,而不是應力纖維形成,對癌細胞侵入組織和血管具有重要作用[20]。因此,p53失活導致的RhoA激活增強細胞運動性的同時也提高了癌細胞侵入組織和血管的能力。另外,Rho GTP酶家族的非典型成員RhoE可能在調節(jié)細胞增殖和侵襲方面與RhoA發(fā)揮相反的作用。野生型p53可促進RhoE表達,并且與突變型相比,野生型p53顯著增強RhoE啟動子的活性[21]。增強RhoE表達可以顯著抑制增殖、遷移和侵襲,并誘導內源性RhoE表達水平相對低的癌細胞的凋亡。

3 p53通過鈣黏蛋白信號傳導調節(jié)EMT鈣黏蛋白是細胞和細胞黏附復合物的核心組成部分,是介導細胞侵襲和遷移的重要因子[23]。EMT過程與E-鈣黏蛋白(E-cadherin,E-cad)表達的降低和N-鈣黏蛋白(N-cadherin,N-cad)表達的增加直接關聯,因此E-cad減少和N-cad上升是EMT的分子標記。EMT是一種進化保守的過程,其中細胞通過涉及細胞骨架重塑和細胞形態(tài)變化的過程失去其上皮特征并獲得間質特性,從而導致侵襲性增加[24]。N-cad是細胞黏附復合物的主要成分[20],EMT過程中,E-cad到N-cad的轉變會削弱細胞間的黏附,促進癌細胞的遷移和擴散[25]。p53可以通過調控EMT的主要調節(jié)因子Sulg、Snail和Twist來影響鈣黏蛋白表達和EMT過程(圖3)[26-27]。Slug、Snail和Twist可下調E-cad,由此減弱細胞之間連接的穩(wěn)定性,同時上調參與遷移的組成部分,從而使細胞具有侵襲性[27]。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]整合素β4研究進展[J]. 遲寅秀,向陽,秦曉群.  生理學報. 2018(05)
[2]p53基因治療腫瘤的研究進展[J]. 劉寧,婁金麗,李寧.  北京醫(yī)學. 2010(09)



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