線粒體融合蛋白2抑制肝細胞癌發(fā)生的作用初步研究
發(fā)布時間：2021-12-02 06:33
線粒體是細胞內(nèi)重要的細胞器,線粒體分裂-融合平衡對線粒體功能及細胞的影響至關(guān)重要。細胞內(nèi)線粒體相互連接成網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu),需要不斷的分裂-融合來維持其正常結(jié)構(gòu),維持細胞正常生命活動。在疾病情況下細胞內(nèi)線粒體分裂-融合動態(tài)平衡發(fā)生紊亂。線粒體融合蛋白2（MFN2）定位于線粒體外膜或內(nèi)質(zhì)網(wǎng),作為線粒體融合蛋白家族的重要一員,主要參與調(diào)控線粒體融合。除此之外,MFN2還參與線粒體轉(zhuǎn)運,線粒體自噬,增殖,凋亡等細胞生命活動。最近許多的研究結(jié)果顯示MFN2在多種惡性腫瘤中異常表達,并介導多種癌癥的惡性進展。我們研究發(fā)現(xiàn)MFN2的表達水平在肝癌組織細胞中顯著降低,并且與肝癌病人的不良預后相關(guān)。肝癌作為一種常見的惡性腫瘤,是全球第六大最常見的癌癥類型。原發(fā)性肝癌按病理學分型可分為肝細胞肝癌（HCC）、肝內(nèi)膽管細胞癌（ICC）和混合型肝癌（c HCC-ICC）三種類型。其中以肝細胞肝癌最為常見,約占原發(fā)性肝癌的75%80%左右。HCC患者的預后較差,5年生存率較低。鑒于肝癌傳統(tǒng)治療具有局限性,使用新方法、新技術(shù)深度探索肝癌的發(fā)病機制,尋找新的治療靶點成為肝癌治療新風向。因此,我們提出假...
【文章來源】：河南大學河南省
【文章頁數(shù)】：74 頁
【學位級別】：碩士
【部分圖文】：
線粒體分裂融合與線粒體微觀形態(tài)（引自NatRevMolCellBiol）[18]
文獻回顧52.2線粒體融合分裂效應因子線粒體融合分裂受多個GTP酶超家族成員的調(diào)控。近年來，參與線粒體融合分裂的效應蛋白被逐步篩選鑒定出來。真核細胞中參與線粒體融合的蛋白主要包括外膜融合蛋白MFN1、2（mitofusin1、2）和內(nèi)膜融合蛋白視神經(jīng)萎縮蛋白l（OpticAtrophy1）。線粒體分裂的蛋白主要包括DRP1（dynamin-relatedprotein-1）及其受體蛋白（FIS1、MFF、MiD49和MiD51）[21]。圖2：線粒體融合相關(guān)分子的分布和結(jié)構(gòu)（引自NeurolResInt）[21]融合分子的功能及調(diào)控：MFN1基因定位于人3號染色長臂，N末端有GTP酶結(jié)構(gòu)域，C末端有跨膜區(qū)，跨膜區(qū)兩側(cè)各有一疏水區(qū)，類似于卷曲螺旋(coiled-coil)，在觸發(fā)線粒體融合中具有重要作用。而MFN2定位于1號染色體長臂，與MFN1結(jié)構(gòu)類似，具有80%同源性。研究發(fā)現(xiàn)：MFN1、2均定位于線粒體外膜，可形成異源或同源二聚體，并通過其GTPase介導外膜融合。[22]MFN1、2在調(diào)控線粒體動力學過程中功能各具特點。有研究表明MFN1除參與線粒體外膜融合外，還可與OPA1相互作用參與調(diào)控線粒體內(nèi)膜的融合[23]。而MFN2則可促進線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)構(gòu)偶聯(lián)。ChenH等發(fā)現(xiàn)MFN1或MFN2基因敲除小鼠都由于線粒體融合效率下降而導致線粒體片段化以及在發(fā)育障礙致死[22]。MFN2的表達與活性受多種因素調(diào)控，進而可介導線粒體形態(tài)功能改變應對細胞內(nèi)外環(huán)境變化。例如PapanicolaouKN等發(fā)現(xiàn)心肌細胞應激狀態(tài)下，MFN2可介導Ca2+的攝入，從而導致線粒體膜電位去極化引起細胞壞死[24]。GodoyJ.A等發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)神經(jīng)元發(fā)育過程中Wnt/β-cantenin通路可抑制線粒體融合、促進分裂[25]。此外，射線、抗生素、營養(yǎng)缺乏、HBV感染[26]、酒精暴露等都被發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)線粒體融合，進而介導細胞應
文獻回顧7活性可以顯著抑制裸鼠體內(nèi)肺癌的生長速度[37]；AkaneInoue-Yamauchi等發(fā)現(xiàn)抑制大腸癌細胞系中DRP1的表達可以促進釋放細胞色素C以及大腸癌細胞凋亡[38]；此外JZhao等還發(fā)現(xiàn)使用DRP1抑制劑可以顯著抑制乳腺癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移。我們可以得知線粒體的分裂-融合失調(diào)在癌癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[39]。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)線粒體融合障礙可調(diào)節(jié)細胞活性氧產(chǎn)生，進而激活NF-κB通路介導的STIM1分子的表達，促進SOCE介導的胞漿鈣攝取及鈣振蕩頻率[40]。另一方面不斷升高的鈣水平又可通過鈣應答轉(zhuǎn)錄因子NFATC2與c-Myc促進線粒體分裂效應分子DRP1及FIS1的表達，進而形成線粒體與胞漿鈣信號的正反饋環(huán)路[40]。進一步我們還發(fā)現(xiàn)該環(huán)路可通過促進鈣依賴的蛋白激酶促進肝癌細胞偽足形成與黏著斑的更迭，進而促進肝癌轉(zhuǎn)移[41]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)急性營養(yǎng)剝奪可使線粒體長度增加、嵴變寬，進而增強線粒體復合體的組裝及氧化磷酸化速率[42]。體內(nèi)外實驗均表明：受抑制的線粒體分裂對能量應激時的肝癌細胞生存具有重要作用（見圖2）。圖2：線粒體分裂融合動態(tài)變化和線粒體鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)與肝癌細胞生存及轉(zhuǎn)移（引自Autophagy，CancerLett，Oncogene）[40-42]2.5線粒體融合分子MFN2的結(jié)構(gòu)MFN1及MFN2是介導哺乳動物細胞線粒體外膜融合的兩個成員。其中MFN2即線
本文編號：3527913
【文章來源】：河南大學河南省
【文章頁數(shù)】：74 頁
【學位級別】：碩士
【部分圖文】：
線粒體分裂融合與線粒體微觀形態(tài)（引自NatRevMolCellBiol）[18]
文獻回顧52.2線粒體融合分裂效應因子線粒體融合分裂受多個GTP酶超家族成員的調(diào)控。近年來，參與線粒體融合分裂的效應蛋白被逐步篩選鑒定出來。真核細胞中參與線粒體融合的蛋白主要包括外膜融合蛋白MFN1、2（mitofusin1、2）和內(nèi)膜融合蛋白視神經(jīng)萎縮蛋白l（OpticAtrophy1）。線粒體分裂的蛋白主要包括DRP1（dynamin-relatedprotein-1）及其受體蛋白（FIS1、MFF、MiD49和MiD51）[21]。圖2：線粒體融合相關(guān)分子的分布和結(jié)構(gòu)（引自NeurolResInt）[21]融合分子的功能及調(diào)控：MFN1基因定位于人3號染色長臂，N末端有GTP酶結(jié)構(gòu)域，C末端有跨膜區(qū)，跨膜區(qū)兩側(cè)各有一疏水區(qū)，類似于卷曲螺旋(coiled-coil)，在觸發(fā)線粒體融合中具有重要作用。而MFN2定位于1號染色體長臂，與MFN1結(jié)構(gòu)類似，具有80%同源性。研究發(fā)現(xiàn)：MFN1、2均定位于線粒體外膜，可形成異源或同源二聚體，并通過其GTPase介導外膜融合。[22]MFN1、2在調(diào)控線粒體動力學過程中功能各具特點。有研究表明MFN1除參與線粒體外膜融合外，還可與OPA1相互作用參與調(diào)控線粒體內(nèi)膜的融合[23]。而MFN2則可促進線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)構(gòu)偶聯(lián)。ChenH等發(fā)現(xiàn)MFN1或MFN2基因敲除小鼠都由于線粒體融合效率下降而導致線粒體片段化以及在發(fā)育障礙致死[22]。MFN2的表達與活性受多種因素調(diào)控，進而可介導線粒體形態(tài)功能改變應對細胞內(nèi)外環(huán)境變化。例如PapanicolaouKN等發(fā)現(xiàn)心肌細胞應激狀態(tài)下，MFN2可介導Ca2+的攝入，從而導致線粒體膜電位去極化引起細胞壞死[24]。GodoyJ.A等發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)神經(jīng)元發(fā)育過程中Wnt/β-cantenin通路可抑制線粒體融合、促進分裂[25]。此外，射線、抗生素、營養(yǎng)缺乏、HBV感染[26]、酒精暴露等都被發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)線粒體融合，進而介導細胞應
文獻回顧7活性可以顯著抑制裸鼠體內(nèi)肺癌的生長速度[37]；AkaneInoue-Yamauchi等發(fā)現(xiàn)抑制大腸癌細胞系中DRP1的表達可以促進釋放細胞色素C以及大腸癌細胞凋亡[38]；此外JZhao等還發(fā)現(xiàn)使用DRP1抑制劑可以顯著抑制乳腺癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移。我們可以得知線粒體的分裂-融合失調(diào)在癌癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[39]。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)線粒體融合障礙可調(diào)節(jié)細胞活性氧產(chǎn)生，進而激活NF-κB通路介導的STIM1分子的表達，促進SOCE介導的胞漿鈣攝取及鈣振蕩頻率[40]。另一方面不斷升高的鈣水平又可通過鈣應答轉(zhuǎn)錄因子NFATC2與c-Myc促進線粒體分裂效應分子DRP1及FIS1的表達，進而形成線粒體與胞漿鈣信號的正反饋環(huán)路[40]。進一步我們還發(fā)現(xiàn)該環(huán)路可通過促進鈣依賴的蛋白激酶促進肝癌細胞偽足形成與黏著斑的更迭，進而促進肝癌轉(zhuǎn)移[41]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)急性營養(yǎng)剝奪可使線粒體長度增加、嵴變寬，進而增強線粒體復合體的組裝及氧化磷酸化速率[42]。體內(nèi)外實驗均表明：受抑制的線粒體分裂對能量應激時的肝癌細胞生存具有重要作用（見圖2）。圖2：線粒體分裂融合動態(tài)變化和線粒體鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)與肝癌細胞生存及轉(zhuǎn)移（引自Autophagy，CancerLett，Oncogene）[40-42]2.5線粒體融合分子MFN2的結(jié)構(gòu)MFN1及MFN2是介導哺乳動物細胞線粒體外膜融合的兩個成員。其中MFN2即線
本文編號：3527913
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