發(fā)布時(shí)間：2021-11-02 18:06

　　基因組DNA持續(xù)受到內(nèi)源性和外界因素的影響,從而產(chǎn)生不同類型DNA損傷。為了應(yīng)對這些DNA損傷,細(xì)胞進(jìn)化出了復(fù)雜的DNA損傷應(yīng)答網(wǎng)絡(luò),主要包括DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)和DNA修復(fù)系統(tǒng)。研究表明,DNA損傷應(yīng)答信號通路的功能缺失不僅會造成基因組不穩(wěn)定性以及腫瘤的發(fā)生,同時(shí)也會讓腫瘤細(xì)胞對誘導(dǎo)DNA損傷的化療藥物十分敏感。SLFN11蛋白定位在細(xì)胞核中,是僅在哺乳動物中表達(dá)的SLFN蛋白家族成員之一。SLFN11蛋白在碳端具有潛在的RNA解旋酶結(jié)構(gòu)域。研究表明人源SLFN11能夠結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)RNA,通過密碼子偏愛性這一特點(diǎn)來抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白合成。另外,研究還表明SLFN11可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對基于誘導(dǎo)DNA損傷的化療藥物十分敏感,說明它很有可能參與DNA損傷應(yīng)答。但是,SLFN11參與DNA損傷應(yīng)答的分子機(jī)制還不清楚。我們發(fā)現(xiàn)SLFN11通過與單鏈DNA（Single-stranded DNA,ssDNA）結(jié)合蛋白RPA直接相互作用從而被快速招募到DNA損傷位點(diǎn)。我們接著證明了 SLFN11蛋白能夠促使RPA從ssDNA上脫落下來,抑制細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)維持和同源重組修復(fù),進(jìn)而造成SLFN11高表達(dá)腫瘤... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：111 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．１?ＤＮＡ雙鏈斷裂損傷修復(fù)途徑

１．２?ＤＮＡ損傷和復(fù)制叉停滯導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。停滯的復(fù)制叉可以促進(jìn)ＡＴＲ的，ＤＮＡ損傷可以直接激活ＡＴＭ并造成復(fù)制叉停滯從而激活ＡＴＲ通路。??在分裂成兩個(gè)子細(xì)胞前，細(xì)胞周期分成ＧＩ期，Ｓ期和Ｇ２期。不同的周（Ｃｙｃｌｉｎｓ）通過和周期蛋白依賴性激酶（ＣＤＫｓ）結(jié)合來促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程在Ｇ１期，ＣｙｄｉｎＤ通過和相應(yīng)的ＣＤＫｓ結(jié)合控制生長刺激相關(guān)蛋白的釋，從而調(diào)控這一階段的細(xì)胞周期。ＣｙｃｌｉｎＥ的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入Ｓ期。在Ｓ時(shí)ＣｙｃｌｉｎＢ的表達(dá)增加，ＣｙｃｌｉｎＢ－Ｃｄｋｌ／２促使細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂。周期過調(diào)節(jié)Ｃｙｃｌｉｎ－ＣＤＫ的活性來正確完整地傳遞ＤＮＡ到下一細(xì)胞周期。磷ＣＤＫ會降低Ｃｙｃｌｉｎ－ＣＤＫ復(fù)合物活性，進(jìn)而使得細(xì)胞周期進(jìn)程暫時(shí)停止（Ｌｏ９４；?Ｙｉｎ，?１９９９）。??．１?ＡＴＭ、ＡＴＲ?及?ＤＮＡ－ＰＫｃｓ?的激活??

Ｇｅｎｏｍｉｃ?ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ??Ｃａｎｃｅｒ??圖１．２?ＤＮＡ損傷和復(fù)制叉停滯導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。停滯的復(fù)制叉可以促進(jìn)ＡＴＲ的起始??激活，ＤＮＡ損傷可以直接激活ＡＴＭ并造成復(fù)制叉停滯從而激活ＡＴＲ通路。??在分裂成兩個(gè)子細(xì)胞前，細(xì)胞周期分成ＧＩ期，Ｓ期和Ｇ２期。不同的周期蛋??白（Ｃｙｃｌｉｎｓ）通過和周期蛋白依賴性激酶（ＣＤＫｓ）結(jié)合來促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程的進(jìn)??行。在Ｇ１期，ＣｙｄｉｎＤ通過和相應(yīng)的ＣＤＫｓ結(jié)合控制生長刺激相關(guān)蛋白的釋放和??活化，從而調(diào)控這一階段的細(xì)胞周期。ＣｙｃｌｉｎＥ的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入Ｓ期。在Ｓ期??結(jié)束時(shí)ＣｙｃｌｉｎＢ的表達(dá)增加，ＣｙｃｌｉｎＢ－Ｃｄｋｌ／２促使細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂。周期檢驗(yàn)??點(diǎn)通過調(diào)節(jié)Ｃｙｃｌｉｎ－ＣＤＫ的活性來正確完整地傳遞ＤＮＡ到下一細(xì)胞周期。磷酸化??的ＣＤＫ會降低Ｃｙｃｌｉｎ－ＣＤＫ復(fù)合物活性，進(jìn)而使得細(xì)胞周期進(jìn)程暫時(shí)停止（Ｌｏｙｅｒ，??１９９４；?Ｙｉｎ，?１９９９）。??１．２．１?ＡＴＭ、ＡＴＲ?及?ＤＮＡ－ＰＫｃｓ?的激活??ＤＮＡ損傷檢驗(yàn)點(diǎn)由多條信號傳導(dǎo)通路組成。首先


本文編號：3472165