背景:原發(fā)性肝癌是一種嚴重威脅全人類生命健康的疾病,而肝細胞性肝癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）占所有原發(fā)性肝癌總數(shù)的比例高達90%,根據(jù)2015年世界肝癌流行病學統(tǒng)計,HCC在全球癌癥中發(fā)病率位居第五,致死率位居第三,是一個主要的國際健康問題。自Warburg效應提出之后,葡萄糖一直是癌癥代謝研究的核心,隨之而來,對谷氨酰胺（Glutamine,Gln）等其他營養(yǎng)物質(zhì)的研究也逐步成為腫瘤代謝研究的熱點。谷氨酰胺是血清中最豐富的游離氨基酸,具有重要的生物學作用,比如可用于核苷酸、其他氨基酸和蛋白質(zhì)合成、支持重要的抗氧化劑之一:谷胱甘肽（Glutathione,GSH）合成、其分解代謝產(chǎn)生的α-酮戊二酸（α-ketoglutarate,α-KG）也可以為三羧酸循環(huán)補充中間代謝物。因此,谷氨酰胺是腫瘤的條件必須氨基酸,谷氨酰胺成癮也一直被認為是大多數(shù)腫瘤代謝特征之一。靶向谷氨酰胺代謝,研發(fā)其抑制劑作為抗腫瘤藥物,為腫瘤治療提供新的新方向。然而,臨床實驗證明這些抑制劑并不是對所有腫瘤有效,且單獨使用這些抑制劑的治療潛力有限。因此,闡明腫瘤細胞如何調(diào)控自身谷氨酰胺... 

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【學位級別】：碩士

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肝癌危險因素由于上述危險因素引起的肝細胞損傷，進一步會引起細胞因子的刺激，致使

第1章緒論5過程進而抑制腫瘤發(fā)展在臨床前研究中顯示出治療潛力。圖1.2谷氨酰胺結(jié)構(gòu)式1.2.2腫瘤谷氨酰胺代謝代謝是所有細胞功能的基本過程。數(shù)十年來，越來越多的研究表明細胞代謝與惡性腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。但是，與正常細胞不同，癌細胞重新編程了新陳代謝，以滿足其快速增殖對物質(zhì)和能量大量需求。許多代謝途徑在癌癥中出現(xiàn)重編程，包括糖酵解、TCA循環(huán)、谷氨酰胺分解、電子轉(zhuǎn)運鏈（ETC）和磷酸戊糖途徑（PPP）[36]。自從發(fā)現(xiàn)Warburg效應以來，越來越多的研究證明癌細胞的代謝在癌癥的存活和生長中起著至關(guān)重要的作用，而谷氨酰胺在癌癥代謝中扮演的角色比以前認為的更為重要。谷氨酰胺代謝被許多致癌基因控制。其中c-Myc基因在大多數(shù)腫瘤谷氨酰胺代謝調(diào)控中占據(jù)非常重要的地位，但是其功能不是一成不變的，而是可根據(jù)癌癥所處環(huán)境不同進行調(diào)整的。c-Myc在腫瘤細胞往往上調(diào)ASCT2和GLS的mRNA和蛋白的表達水平從而使細胞變得依賴于從外源獲取谷氨酰胺，但是在非小細胞肺癌中c-Myc卻上調(diào)GS的表達從而引起谷氨酰胺的內(nèi)源合成[37]。c-Myc還可以在激活其他致癌途徑（包括mTOR）介導谷氨酰胺代謝的重編程，并與HER2（也稱為ERBB2）和乳腺癌的雌激素受體（ER）的下游信號通路相互影響[38,39]。大多數(shù)情況下，c-Myc在腫瘤谷氨酰胺代謝發(fā)揮著重要的作用，但因腫瘤類型不同，其發(fā)揮的功能也可能不同。谷氨酰胺衍生的谷氨酸可作為多種酶的底物，例如谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）和谷氨酸脫氫酶（GLUD）催化谷氨酰胺代謝形成α-KG進入TCA循環(huán)。谷氨酸在線粒體中經(jīng)GLUD催化的分解代釋放出氨，而釋放的氨基

第1章緒論7他類型癌癥已經(jīng)有成功范例。不同藥物組合可對腫瘤造成不同殺傷力，許多候選的臨床治療靶標的抑制劑與谷氨酰胺代謝抑制聯(lián)用可以幫助癌細胞克服耐藥性，達到更好的療效。例如，抗凋亡蛋白BCL-2的特異性抑制與谷氨酰胺酶抑制協(xié)同作用達到了更好的療效[47]。同樣，谷氨酰胺剝奪或者谷氨酰胺代謝抑制劑ISR與類視黃醇衍生物fenretinide聯(lián)用同樣達到了更加優(yōu)秀的治療效果[48]。探究谷氨酰胺代謝抑制劑或谷氨酰胺剝奪對腫瘤療效不佳的原因?qū)榕R床聯(lián)合多種藥物靶向治療腫瘤提供新的策略。圖1.3靶向谷氨酰胺代謝的抑制劑及其作用靶點1.3活性氧與腫瘤1.3.1活性氧的產(chǎn)生和清除ROS是一類存在時間短，化學性質(zhì)活潑，具有高氧化活性的自由基和小分子。主要包括超氧陰離子（O2-）、過氧化氫（H2O2）、一氧化氮（NO）和羥自由基（HO）等，可以很容易地氧化其他生物大分子，包括脂質(zhì)，氨基酸，蛋白質(zhì)和核酸[49]。線粒體是ROS主要生成場所，更具體地說，將質(zhì)子泵出線粒體內(nèi)膜的電子傳遞鏈復合物I和III是產(chǎn)生超氧化物的主要部位[50]。此外，ROS也可以由NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶、過氧化物酶、細胞色素P450、脂氧合酶和血紅蛋白等氧化酶類產(chǎn)生[51]。為了保護大分子免受自由基造成的不分青紅皂白的破壞，細胞產(chǎn)生了復雜的抗氧化網(wǎng)絡，以維持適當?shù)募毎δ�。超氧化物歧化酶類（SODs）在細胞中廣泛表達，并迅速將O2-轉(zhuǎn)化成H2O2，

【參考文獻】：
期刊論文
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